Interesse di un follow-up terapeutico della citarabina nella leucemia mieloide acuta: esistono biomarcatori costituzionali

Contesto e motivazione: Lo sviluppo della medicina personalizzata in oncologia si è finora basato sull'uso di biomarcatori somatici per informare il terapeuta sulla scelta della molecola o delle molecole da somministrare in base al profilo genetico e molecolare di ciascuna malattia del sangue. In questo progetto, proponiamo di estendere la strategia di individualizzazione terapeutica mirata al dominio del dosaggio. Oggi, la citarabina è uno dei due pilastri del trattamento della leucemia leucemia mieloide acuta (AML) in combinazione con un'antraciclina più citarabina (schema terapeutico "3 + 7") durante il corso di induzione e di solito durante i trattamenti di consolidamento in monoterapia. Secondo i regimi e i protocolli di trattamento, la citarabina viene prescritta a una dose standard (SD = 100-200 mg / m² / giorno), dose intermedia (ID = da 1 a 1,5 g / 12 ore per tutti e 3 i giorni) o dose elevata (DH = 2 a 3 g/m² ogni 12 ore per 3 giorni). La scelta tra questi diversi livelli di dose rimane molto dibattuta (Lowenberg et al. 2013) con un rapporto rischio-beneficio molto ristretto. In effetti, i vari gruppi cooperativi hanno confrontato due regimi posologici con fattori tra la dose minima e la massima che vanno da 1,7 volte a 34 volte tra i gruppi (Ex gruppo di braccio australiano 1400 mg/m vs 48 000 mg/m dose cumulativa di citarabina). L'entità dei differenziali di dose senza pari illustra la complessità della comprensione e dell'apprensione di questa molecola fondamentale per il trattamento dell'AML. Nonostante i numerosi studi incentrati sulla dose ottimale di citarabina compresa tra 1400 mg/m² e 90.000 mg/m² (gruppo tedesco) (incluso attualmente l'intergruppo francese di leucemia-ALFA FILO adulto nell'ambito del protocollo BIG1), nessuno ha valutato la rilevanza di l'aggiustamento a priori della dose individuale in base ai dati farmacogenetici del paziente. Nella pratica corrente, le dosi vengono adattate a posteriori e ridotte empiricamente in seguito alla tossicità osservata dell'occorrenza (20% dei pazienti) (Lowenberg et al. 2013). Questo adattamento a posteriori è una perdita di opportunità per il paziente. Allo stesso modo, anche i pazienti sottodosati per paura della tossicità sono un'altra possibilità persa. La nostra ipotesi è che la dose ottimale di citarabina dipenda non solo dalle caratteristiche della patologia del paziente (gruppi a rischio inclusi dati citogenetici, biologici, molecolari), ma anche dalle caratteristiche individuali del paziente (stato genetico degli enzimi metabolici e dei portatori). Un modello matematico di tipo PK/PD potrebbe, sulla base di osservazioni precoci dei livelli circolanti, essere in grado di prevedere rapidamente l'effetto farmacodinamico in ciascun paziente, consentendo una rapida individualizzazione dei dosaggi. Tale strumento potrebbe consentire, in futuro, di proporre aggiustamenti della dose subito dopo l'inizio del trattamento prima dell'inizio della tossicità, prevedendo che i livelli di esposizione alla citarabina siano correlati all'evoluzione clinica del paziente.