Belang van een therapeutische follow-up van cytarabine bij acute myeloïde leukemie: zijn er constitutionele biomarkers

Achtergrond en grondgedachte: De ontwikkeling van gepersonaliseerde geneeskunde in de oncologie steunde tot nu toe op het gebruik van somatische biomarkers om de therapeut te informeren over de keuze van het toe te dienen molecuul of de moleculen op basis van het genetische en moleculaire profiel van elke bloedziekte. In dit project stellen we voor om de therapeutische individualiseringsstrategie uit te breiden naar het doseringsdomein. Tegenwoordig is cytarabine een van de twee pijlers van de behandeling van leukemie Acute myeloïde leukemie (AML) in combinatie met een anthracycline plus cytarabine ("3 + 7" therapeutisch schema) tijdens de inductiekuur en meestal tijdens monotherapie-consolidatiebehandelingen. Volgens de behandelingsregimes en protocollen wordt cytarabine voorgeschreven in een standaarddosis (SD = 100-200 mg / m² / dag), intermediaire dosis (ID = 1 tot 1,5 g / 12H voor alle 3 dagen) of hoge dosis (DH = 2 tot 3 g / m² elke 12 uur gedurende 3 dagen). De keuze tussen deze verschillende dosisniveaus blijft zeer bediscussieerd (Lowenberg et al. 2013) met een zeer smalle balans tussen risico's en voordelen. Inderdaad, de verschillende coöperatieve groepen vergeleken twee doseringsregimes met factoren tussen de minimumdosis en de maximumdosis variërend van 1,7 keer tot 34 keer tussen de groepen (Ex Australische armgroep 1400 mg/m2 versus 48 000 mg/m2 cumulatieve dosis cytarabine). De omvang van ongeëvenaarde dosisverschillen illustreert de complexiteit van het begrip en begrip van dit cruciale molecuul voor de behandeling van AML. Ondanks de vele onderzoeken die zich richtten op de optimale dosis cytarabine, variërend van 1400 mg / m² tot 90.000 mg / m² (Duitse groep) (waaronder momenteel de Franse intergroep leukemie - ALFA FILO volwassen onder het BIG1-protocol), evalueerde geen enkele de relevantie van de a priori individuele dosisaanpassing afhankelijk van de farmacogenetische patiëntgegevens. In de huidige praktijk worden de doses a posteriori aangepast en empirisch verlaagd na de waargenomen toxiciteit van het optreden (20% van de patiënten) (Lowenberg et al. 2013). Deze aanpassing a posteriori is een gemiste kans voor de patiënt. Evenzo is ondergedoseerde patiënten uit angst voor toxiciteit ook een andere gemiste kans. Onze hypothese is dat de optimale dosis cytarabine niet alleen afhangt van de kenmerken van de pathologie van de patiënt (risicogroepen inclusief cytogenetische gegevens, biologie, moleculair), maar ook van de individuele kenmerken van de patiënt (genetische status van metabole enzymen en dragers). Een wiskundig model van PK/PD-type zou, op basis van vroege waarnemingen van circulerende niveaus, in staat kunnen zijn om snel het farmacodynamische effect bij elke patiënt te voorspellen, waardoor een snelle individualisering van doseringen mogelijk wordt. Een dergelijk hulpmiddel zou het in de toekomst mogelijk kunnen maken om dosisaanpassingen voor te stellen vroeg na de start van de behandeling voordat de toxiciteit begint, waarbij wordt voorspeld dat blootstellingsniveaus van cytarabine correleren met de klinische evolutie van de patiënt.