Interessen for en terapeutisk oppfølging av Cytarabin ved akutt myeloid leukemi: Er det konstitusjonelle biomarkører

Bakgrunn og begrunnelse: Utviklingen av persontilpasset medisin innen onkologi har så langt vært avhengig av bruk av somatiske biomarkører for å informere terapeuten om valget av molekylet eller molekylene som skal administreres basert på den genetiske og molekylære profilen til hver blodsykdom. I dette prosjektet foreslår vi å utvide den terapeutiske individualiseringsstrategien rettet mot doseringsdomenet. I dag er cytarabin en av to pilarer i behandlingen av leukemi Akutt myeloid leukemi (AML) i kombinasjon med et antracyklin pluss cytarabin ("3 + 7" terapeutisk skjema) under induksjonsforløpet og vanligvis under monoterapi konsolideringsbehandlinger. I henhold til behandlingsregimene og protokollene foreskrives cytarabin i en standarddose (SD = 100-200mg / m² / dag), mellomdose (ID = 1 til 1,5 g / 12H for alle 3 dager) eller høy dose (DH = 2 til 3 g/m² hver 12. time i løpet av 3 dager). Valget mellom disse ulike dosenivåene er fortsatt svært omdiskutert (Lowenberg et al. 2013) med en svært snever risiko-nytte-balanse. Faktisk sammenlignet de ulike samarbeidsgruppene to doseregimer med faktorer mellom minimumsdosen og maksimumsverdien fra 1,7 ganger til 34 ganger mellom grupper (eks. australsk armgruppe 1400 mg/m vs 48 000 mg/m kumulativ dose cytarabin). Størrelsen på uovertrufne doseforskjeller illustrerer kompleksiteten i forståelsen og forståelsen av dette sentrale molekylet for behandling av AML. Til tross for de mange studiene som fokuserte på den optimale dosen av cytarabin fra 1400 mg/m² til 90 000 mg/m² (tysk gruppe) (inkludert den franske intergruppen av leukemi-ALFA FILO voksen under BIG1-protokollen), evaluerte ingen relevansen av a priori individuell dosejustering avhengig av farmakogenetiske pasientdata. I dagens praksis tilpasses dosene a posteriori, og reduseres empirisk etter observert toksisitet av forekomst (20 % av pasientene) (Lowenberg et al. 2013). Denne tilpasningen a posteriori er et tap av muligheter for pasienten. På samme måte er underdoserte pasienter av frykt for toksisitet også en annen tapt sjanse. Vår hypotese er at den optimale cytarabindosen ikke bare avhenger av egenskapene til pasientens patologi (risikogrupper inkludert cytogenetiske data, biologi, molekylær), men også pasientens individuelle egenskaper (genetisk status for metabolske enzymer og bærere). En matematisk modell av PK/PD-typen kan, basert på tidlige observasjoner av sirkulerende nivåer, raskt kunne forutsi den farmakodynamiske effekten hos hver pasient, noe som muliggjør en rask individualisering av doser. Et slikt verktøy kan gjøre det mulig i fremtiden å foreslå dosejusteringer tidlig etter oppstart av behandling før toksisitetsstart, og forutsi at eksponeringsnivåer av cytarabin korrelerer med pasientens kliniske utvikling.