Zájem o terapeutické sledování cytarabinu u akutní myeloidní leukémie: Existují konstituční biomarkery

Pozadí a zdůvodnění: Vývoj personalizované medicíny v onkologii se dosud opíral o využití somatických biomarkerů, které terapeuta informovaly o volbě molekuly nebo molekul, které mají být podány, na základě genetického a molekulárního profilu každého krevního onemocnění. V tomto projektu navrhujeme rozšířit strategii terapeutické individualizace zaměřenou na doménu dávkování. Dnes je cytarabin jedním ze dvou pilířů léčby leukémie Akutní myeloidní leukémie (AML) v kombinaci s antracyklinem a cytarabinem (terapeutické schéma „3 + 7“) během indukční kúry a obvykle během konsolidační léčby v monoterapii. Podle léčebných režimů a protokolů se cytarabin předepisuje ve standardní dávce (SD = 100-200 mg / m² / den), střední dávce (ID = 1 až 1,5 g / 12 h po všechny 3 dny) nebo vysoké dávce (DH = 2 do 3 g/m² každých 12 hodin po dobu 3 dnů). Volba mezi těmito různými úrovněmi dávek zůstává velmi diskutovaná (Lowenberg et al. 2013) s velmi úzkým poměrem rizika a přínosu. Ve skutečnosti různé spolupracující skupiny porovnávaly dva dávkové režimy s faktory mezi minimální dávkou a maximální dávkou v rozmezí od 1,7krát do 34krát mezi skupinami (ex australská ramenní skupina 1400 mg/mvs 48000 mg/m kumulativní dávka cytarabinu). Velikost nesrovnatelných rozdílů dávek ilustruje složitost pochopení a pochopení této klíčové molekuly pro léčbu AML. Navzdory mnoha studiím, které se zaměřovaly na optimální dávku cytarabinu v rozmezí od 1400 mg/m² do 90 000 mg/m² (německá skupina) (včetně současné francouzské meziskupiny leukemických dospělých – ALFA FILO dospělých podle protokolu BIG1), žádná nehodnotila relevanci a priori individuální úprava dávky v závislosti na farmakogenetických údajích o pacientovi. V současné praxi se dávky upravují a posteriori a empiricky se snižují po pozorované toxicitě výskytu (20 % pacientů) (Lowenberg et al. 2013). Tato adaptace a posteriori znamená pro pacienta ztrátu příležitosti. Podobně je další ztracenou šancí u pacientů s nedostatečnou dávkou ze strachu z toxicity. Naší hypotézou je, že optimální dávka cytarabinu závisí nejen na charakteristice patologie pacienta (rizikové skupiny včetně cytogenetických dat, biologie, molekulární), ale také na individuálních charakteristikách pacienta (genetický stav metabolických enzymů a nosičů). Matematický model typu PK/PD by mohl být na základě časných pozorování cirkulujících hladin schopen rychle předpovědět farmakodynamický účinek u každého pacienta, což by umožnilo rychlou individualizaci dávek. Takový nástroj by v budoucnu mohl umožnit navrhnout úpravy dávky brzy po zahájení léčby před nástupem toxicity, což by předpovídalo, že hladiny expozice cytarabinu korelují s klinickým vývojem pacienta.