Intresset för en terapeutisk uppföljning av Cytarabin vid akut myeloid leukemi: Finns det konstitutionella biomarkörer

Bakgrund och motivering: Utvecklingen av personlig medicin inom onkologi har hittills förlitat sig på användningen av somatiska biomarkörer för att informera terapeuten om valet av molekyl eller molekyler som ska administreras baserat på den genetiska och molekylära profilen för varje blodsjukdom. I detta projekt föreslår vi att utvidga den terapeutiska individualiseringsstrategin med inriktning på dosdomänen. Idag är cytarabin en av två grundpelare i behandlingen av leukemi Akut myeloid leukemi (AML) i kombination med ett antracyklin plus cytarabin ("3 + 7" terapeutiskt schema) under induktionsförloppet och vanligtvis under monoterapi konsolideringsbehandlingar. Enligt behandlingsregimerna och protokollen förskrivs cytarabin i en standarddos (SD = 100-200 mg / m² / dag), mellandos (ID = 1 till 1,5 g / 12H för alla 3 dagar) eller hög dos (DH = 2 till 3 g/m² var 12:e timme under 3 dagar). Valet mellan dessa olika dosnivåer är fortfarande mycket omdebatterat (Lowenberg et al. 2013) med en mycket snäv risk-nytta-balans. Faktum är att de olika samarbetsgrupperna jämförde två dosregimer med faktorer mellan minimidosen och maximinivån från 1,7 gånger till 34 gånger mellan grupperna (ex. australisk armgrupp 1400 mg/m mot 48 000 mg/m kumulativ dos cytarabin). Storleken på oöverträffade dosskillnader illustrerar komplexiteten i förståelsen och uppfattningen av denna centrala molekyl för behandling av AML. Trots de många studier som fokuserade på den optimala dosen av cytarabin från 1400 mg/m² till 90 000 mg/m² (tysk grupp) (inklusive för närvarande fransk intergrupp av leukemi-ALFA FILO vuxen under BIG1-protokollet), utvärderade ingen relevansen av a priori individuell dosjustering beroende på farmakogenetiska patientdata. I nuvarande praxis anpassas doserna i efterhand och reduceras empiriskt efter den observerade toxiciteten av förekomsten (20 % av patienterna) (Lowenberg et al. 2013). Denna anpassning i efterhand är en förlust av möjligheter för patienten. På samma sätt är underdoserade patienter av rädsla för toxicitet också en annan förlorad chans. Vår hypotes är att den optimala cytarabindosen inte bara beror på egenskaperna hos patientens patologi (riskgrupper inklusive cytogenetiska data, biologi, molekylär), utan också patientens individuella egenskaper (genetisk status för metaboliska enzymer och bärare). En matematisk modell av PK/PD-typ skulle, baserat på tidiga observationer av cirkulerande nivåer, snabbt kunna förutsäga den farmakodynamiska effekten hos varje patient, vilket möjliggör en snabb individualisering av doser. Ett sådant verktyg skulle kunna göra det möjligt att i framtiden föreslå dosjusteringar tidigt efter behandlingsstart innan toxiciteten börjar, vilket förutsäger att exponeringsnivåer av cytarabin korrelerar med patientens kliniska utveckling.