Interés de un seguimiento terapéutico de la citarabina en la leucemia mieloide aguda: ¿existen biomarcadores constitucionales?

Antecedentes y justificación: El desarrollo de la medicina personalizada en oncología hasta ahora se ha basado en el uso de biomarcadores somáticos para informar al terapeuta sobre la elección de la molécula o moléculas a administrar en función del perfil genético y molecular de cada enfermedad de la sangre. En este proyecto, proponemos extender la estrategia de individualización terapéutica dirigida al dominio de la dosis. En la actualidad, la citarabina es uno de los dos pilares del tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) en combinación con una antraciclina más citarabina (esquema terapéutico "3 + 7") durante el curso de inducción y, por lo general, durante los tratamientos de consolidación con monoterapia. Según las pautas y protocolos de tratamiento, la citarabina se prescribe a dosis estándar (SD = 100-200 mg/m²/día), dosis intermedia (ID = 1 a 1,5 g/12H durante los 3 días) o dosis alta (DH = 2 a 3 g/m² cada 12H durante 3 días). La elección entre estos diferentes niveles de dosis sigue siendo muy debatida (Lowenberg et al. 2013) con un balance riesgo-beneficio muy estrecho. De hecho, los diversos grupos cooperativos compararon dos regímenes de dosis con factores entre la dosis mínima y la dosis máxima que oscilaban entre 1,7 veces y 34 veces entre grupos (Ex grupo de brazo australiano 1400 mg/m2 frente a 48 000 mg/m2 de dosis acumulada de citarabina). La magnitud de los diferenciales de dosis sin igual ilustra la complejidad de la comprensión y la aprehensión de esta molécula fundamental para el tratamiento de la LMA. A pesar de los numerosos estudios que se centraron en la dosis óptima de citarabina que oscila entre 1400 mg/m² y 90 000 mg/m² (grupo alemán) (incluido el actual Intergrupo francés de leucemia-ALFA FILO en adultos bajo el protocolo BIG1), ninguno evaluó la relevancia de el ajuste de la dosis individual a priori en función de los datos farmacogenéticos del paciente. En la práctica actual, las dosis se adaptan a posteriori y se reducen empíricamente según la toxicidad observada de aparición (20 % de los pacientes) (Lowenberg et al. 2013). Esta adaptación a posteriori es una pérdida de oportunidad para el paciente. Del mismo modo, los pacientes subdosificados por temor a la toxicidad también es otra oportunidad perdida. Nuestra hipótesis es que la dosis óptima de citarabina depende no solo de las características de la patología del paciente (grupos de riesgo incluyendo datos citogenéticos, biológicos, moleculares), sino también de las características individuales del paciente (estado genético de enzimas metabólicas y portadores). Un modelo matemático del tipo PK/PD podría, basado en observaciones tempranas de los niveles circulantes, ser capaz de predecir rápidamente el efecto farmacodinámico en cada paciente, permitiendo una rápida individualización de las dosis. Esta herramienta podría permitir, en el futuro, proponer ajustes de dosis temprano después del inicio del tratamiento antes del inicio de la toxicidad, prediciendo que los niveles de exposición de citarabina se correlacionan con la evolución clínica del paciente.