Интерес к терапевтическому наблюдению за цитарабином при остром миелоидном лейкозе: существуют ли конституциональные биомаркеры

Предпосылки и обоснование. Развитие персонализированной медицины в онкологии до сих пор опиралось на использование соматических биомаркеров для информирования терапевта о выборе молекулы или молекул для введения на основе генетического и молекулярного профиля каждого заболевания крови. В этом проекте мы предлагаем расширить стратегию терапевтической индивидуализации, ориентируясь на область дозирования. Сегодня цитарабин является одним из двух столпов лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) в сочетании с антрациклином плюс цитарабин (терапевтическая схема «3 + 7») во время индукционного курса и обычно во время монотерапии консолидирующим лечением. Согласно схемам и протоколам лечения цитарабин назначают в стандартной дозе (SD=100-200мг/м²/сут), промежуточной дозе (ID=1-1,5 г/12ч за все 3 дня) или высокой дозе (DH=2 до 3 г/м² каждые 12 ч в течение 3 дней). Выбор между этими различными уровнями доз остается предметом острых дискуссий (Lowenberg et al. 2013) с очень узким соотношением риска и пользы. Действительно, различные совместные группы сравнивали два режима дозирования с факторами между минимальной и максимальной дозой в диапазоне от 1,7 до 34 раз между группами (исходная австралийская группа 1400 мг/м против 48 000 мг/м кумулятивной дозы цитарабина). Величина непревзойденных различий в дозах иллюстрирует сложность понимания и восприятия этой ключевой молекулы для лечения ОМЛ. Несмотря на многочисленные исследования, в которых основное внимание уделялось оптимальной дозе цитарабина в диапазоне от 1400 мг/м² до 90 000 мг/м² (немецкая группа) (включая в настоящее время французскую интергруппу лейкемии ALFA FILO для взрослых по протоколу BIG1), ни в одном из них не оценивалась актуальность априорная индивидуальная коррекция дозы в зависимости от фармакогенетических данных пациента. В современной практике дозы адаптируются апостериорно и снижаются эмпирически после наблюдаемой токсичности (у 20% пациентов) (Lowenberg et al. 2013). Эта адаптация апостериори является потерей возможности для пациента. Точно так же пациенты с недостаточной дозировкой из-за боязни токсичности также являются еще одним упущенным шансом. Наша гипотеза заключается в том, что оптимальная доза цитарабина зависит не только от особенностей патологии пациента (группы риска, включающие цитогенетические данные, биологические, молекулярные), но и от индивидуальных особенностей пациента (генетический статус метаболических ферментов и носительства). Математическая модель типа ФК/ФД, основанная на ранних наблюдениях за циркулирующими уровнями, могла бы быть в состоянии быстро предсказать фармакодинамический эффект у каждого пациента, позволяя быстро индивидуализировать дозировки. Такой инструмент может позволить в будущем предлагать корректировку дозы сразу после начала лечения до появления токсичности, предсказывая, что уровни воздействия цитарабина коррелируют с клиническим развитием пациента.