Le mouvement de la toxine botulique à travers le muscle gastrocnémien latéral chez l'homme : un examen approfondi

Les questions de recherche pour la présente série d'études sont les suivantes :

1. Comment le mouvement et la morphologie de l'effet musculaire BT (BTME) diffèrent-ils entre les injections de recherche standardisées dans le muscle gastrocnémien latéral spastique et non spastique (LGM) ?
2. En quoi le mouvement et la morphologie du BTME diffèrent-ils entre une injection de recherche standardisée dans le LGM spastique et une injection utilisant la même dose dans une dilution 100 % supérieure ?
3. Existe-t-il un BTME prévisible dans un muscle donné après des injections cliniques de BT dans les membres inférieurs en fonction des besoins cliniques ?

Les deux hypothèses sont les suivantes :

Premièrement, il est prédit que l'effet musculaire BT (BTME) sera plus important dans le muscle normal que dans le muscle spastique.

Deuxièmement, il est prévu que BTME augmentera avec l'augmentation de la dilution.

L'injection standard de BT sera une injection de 25 unités d'onobotulinumtoxinA (Botox®) diluées dans 0,25 cc de solution saline.

L'injection expérimentale de BT sera une injection de 25 unités d'onobutilinumtoxinA (Botox®) diluées dans 0,50 cc de solution saline.

L'injection clinique de BT consistera en une injection d'un maximum de 200 unités d'onobutilinumtoxinA (Botox®) dans tout muscle ou combinaison de muscles indiqué cliniquement dans la jambe spastique. La dose, la dilution et le site d'injection seront déterminés par l'IP et tous les paramètres de chaque injection seront suivis pour référence future.

Au départ, les sujets recevront des injections de recherche décidées en fonction du protocole de recherche. Compte tenu du très faible dosage des injections de BT de recherche, les enquêteurs ne prévoient pas de voir d'effets symptomatiques chez les sujets. Trois mois après les injections de recherche, les sujets recevront des injections cliniques qui sont décidées en fonction de leurs besoins cliniques et dont on prévoit qu'elles entraîneront un bénéfice clinique pour les sujets. Tous les sujets auront une IRM au départ (MRIB), à 2M (mois) après les injections de recherche (MRI2) et à 2M après les injections cliniques (MRI3).

Expérience #1 - Pilote :

L'expérience pilote sera réalisée pour éclairer la conception de l'étude pour les expériences ultérieures.

Pour l'expérience pilote, après une IRM de base, 6 sujets seront randomisés en trois groupes (N = 2 dans chaque groupe) : injection standard dans le LGM, injection expérimentale dans le LGM ou injection expérimentale dans le muscle gastrocnémien médial (MGM). Les 6 sujets recevront une injection standard dans le LGM non spasmodique. Les sujets subiront une deuxième IRM 2 mois après les injections de recherche, qui sera utilisée pour confirmer la conception des expériences ultérieures.

Si, pour les données de l'étude pilote de l'investigateur sur N=6 sujets, les investigateurs retrouvent en IRM2 un aspect et un volume de BTME similaires (volume de BTME +/- 20%) pour le LGM et le MGM recevant l'injection expérimentale et que le BTME est contenu dans chaque muscle, les enquêteurs auront la possibilité de procéder à la conception intra-sujet où chaque sujet sert de son propre contrôle, recevant soit l'injection de recherche ou expérimentale dans le LGM spastique et l'injection alternative dans le spastique MGM. Si la conception intra-sujet est utilisée, 15 sujets seront recrutés. Si les volumes de BTME pour le LGM et le MGM recevant l'injection expérimentale ne sont pas à +/- 20 % l'un de l'autre, ou si les enquêteurs voient sur l'IRM que le BTME n'est pas contenu dans chaque muscle injecté, alors une conception entre sujets sera utilisé où les sujets seront randomisés pour recevoir l'injection expérimentale ou standard au LGM spastique et 25 sujets seront recrutés.

Les sujets recevront des injections cliniques 3 mois après les injections de recherche et subiront une IRM finale 2 mois après les injections cliniques. Le recrutement pour les expériences ultérieures commencera une fois l'analyse des données de la deuxième IRM de l'expérience #1 terminée.

Expérience #2 (Effet de la dilution, répondez à la question de recherche #1) :

Si vous utilisez une conception intra-sujet, les sujets seront randomisés pour recevoir une injection standard au LGM ou au MGM. L'injection expérimentale sera délivrée au muscle ne recevant pas l'injection standard. Si vous utilisez une conception inter-sujets, les sujets seront randomisés pour recevoir soit une injection standardisée dans le LGM, soit une injection expérimentale dans le LGM. Le même jour, mais avant l'injection, le MRIB sera acquis. En utilisant le schéma de localisation proposé dans l'étude de preuve de concept de l'investigateur, l'analyse de base sera utilisée pour déterminer les coordonnées et la profondeur de l'injection dans un muscle donné. Deux mois (+/- 1 semaine) après l'injection, le sujet se présentera pour l'IRM2 et sera considéré comme ayant terminé l'expérience #2. Il/elle sera programmé(e) pour l'injection "clinique" 5 semaines (+/- 1 semaine) à partir de ce moment, qui sera évalué dans l'Expérience #4.

Expérience n° 3 (muscle spastique ou non spastique, répondez à la question de recherche n° 2) :

L'expérience #3 aura lieu simultanément et au sein de la même population de sujets que l'expérience #2. Indépendamment du fait qu'une conception intra ou inter-sujets est adoptée dans l'expérience n ° 2, tous les sujets recevront également une injection standard au LGM non spastique. La même technique utilisant MRIB pour la localisation musculaire et le même protocole pour obtenir MRI2 utilisé dans l'expérience #2 seront utilisés pour l'expérience #3, aux mêmes moments. Les sujets seront programmés pour l'injection "clinique" 5 semaines (+/- 1 semaine) à partir du moment de l'IRM2, comme mentionné dans la description de l'expérience #2.

Expérience #4 :

Comme décrit précédemment, tous les sujets qui ont participé aux expériences 2 et 3 subiront un cycle d'injections de BT cliniquement fondées dans le membre inférieur spastique au plus tôt 3 mois après les injections de recherche et environ 1 mois après l'IRM2. Potentiellement, tout muscle ou combinaison de muscles des membres inférieurs peut être injecté en fonction de l'évaluation clinique et des besoins. Les investigateurs se réservent le droit de limiter la dose totale de toxine injectée à pas plus de 200 unités d'onobotulinumtoxinA. Ce serait une dose raisonnable dans la pratique clinique pour le premier cycle d'injections dans les membres inférieurs chez un patient n'ayant jamais reçu de toxine. Tous les sujets recevront une troisième et dernière jambe MRI3 2 mois après l'injection clinique, marquant la fin de cette étude environ 5 mois après la randomisation initiale dans l'expérience #2.