Il movimento della tossina botulinica attraverso il muscolo gastrocnemio laterale negli esseri umani: un esame approfondito

Le domande di ricerca per la presente serie di studi sono le seguenti:

1. In che modo il movimento e la morfologia dell'effetto del muscolo BT (BTME) differiscono tra le iniezioni di ricerca standardizzate nel muscolo gastrocnemio laterale spastico e non spastico (LGM)?
2. In che modo il movimento e la morfologia del BTME differiscono tra un'iniezione di ricerca standardizzata nel LGM spastico rispetto a un'iniezione che utilizza la stessa dose in una diluizione maggiore del 100%?
3. Esiste un BTME prevedibile all'interno di un dato muscolo a seguito di iniezioni cliniche di BT agli arti inferiori in base alle esigenze cliniche?

Le due ipotesi sono le seguenti:

In primo luogo, si prevede che l'effetto muscolare BT (BTME) sarà maggiore nel muscolo normale che nel muscolo spastico.

In secondo luogo, si prevede che il BTME aumenterà con l'aumentare della diluizione.

L'iniezione BT standard sarà un'iniezione di 25 unità di onobotulinumtoxinA (Botox®) diluite in 0,25 cc di soluzione salina.

L'iniezione BT sperimentale sarà un'iniezione di 25 unità di onobutilinumtoxinA (Botox®) diluite in 0,50 cc di soluzione salina.

L'iniezione clinica di BT sarà un'iniezione fino a 200 unità di onobutilinumtoxinA (Botox®) a qualsiasi muscolo clinicamente indicato o combinazione di muscoli nella gamba spastica. La dose, la diluizione e il sito di iniezione saranno determinati dal PI e tutti i parametri di ciascuna iniezione verranno monitorati per riferimenti futuri.

Al basale, i soggetti riceveranno iniezioni di ricerca decise in base al protocollo di ricerca. Dato il dosaggio molto basso delle iniezioni di ricerca BT, i ricercatori non prevedono di vedere alcun effetto sintomatico nei soggetti. A 3 mesi dopo le iniezioni di ricerca, i soggetti riceveranno iniezioni cliniche che vengono decise in base alle loro necessità cliniche e che si prevede produrranno benefici clinici per i soggetti. Tutti i soggetti avranno una risonanza magnetica al basale (MRIB), a 2M (mesi) dopo le iniezioni di ricerca (MRI2) e a 2M dopo le iniezioni cliniche (MRI3).

Esperimento n. 1 - Pilota:

L'esperimento pilota servirà a informare il disegno dello studio per gli esperimenti successivi.

Per l'esperimento pilota, dopo una risonanza magnetica di base, 6 soggetti saranno randomizzati in tre gruppi (N = 2 in ciascun gruppo): iniezione standard in LGM, iniezione sperimentale in LGM o iniezione sperimentale nel muscolo gastrocnemio mediale (MGM). Tutti e 6 i soggetti riceveranno un'iniezione standard al LGM non spastico. I soggetti saranno sottoposti a una seconda risonanza magnetica 2 mesi dopo le iniezioni di ricerca, che verrà utilizzata per confermare il progetto degli esperimenti successivi.

Se, per i dati dello studio pilota dello sperimentatore su N=6 soggetti, gli investigatori trovano su MRI2 un aspetto e un volume simili di BTME (volume BTME +/- 20%) sia per LGM che per MGM che ricevono l'iniezione sperimentale e che il BTME è contenuto all'interno di ciascun muscolo, gli investigatori avranno la possibilità di procedere con la progettazione all'interno del soggetto in cui ogni soggetto funge da proprio controllo, ricevendo la ricerca o l'iniezione sperimentale nell'LGM spastico e l'iniezione alternativa nello spastico MGM. Se viene utilizzato il disegno all'interno del soggetto, verranno reclutati 15 soggetti. Se i volumi BTME per LGM e MGM che ricevono l'iniezione sperimentale non sono entro +/- 20% l'uno dall'altro, o gli investigatori vedono sulla risonanza magnetica che il BTME non è contenuto all'interno di ciascun muscolo iniettato, allora sarà un disegno tra soggetti utilizzato dove i soggetti saranno randomizzati per ricevere l'iniezione sperimentale o standard al LGM spastico e verranno reclutati 25 soggetti.

I soggetti riceveranno iniezioni cliniche 3 mesi dopo le iniezioni di ricerca e saranno sottoposti a una risonanza magnetica finale 2 mesi dopo le iniezioni cliniche. Il reclutamento per gli esperimenti successivi inizierà dopo che l'analisi dei dati dalla seconda risonanza magnetica nell'esperimento n. 1 sarà completata.

Esperimento n. 2 (Effetto della diluizione, rispondi alla domanda di ricerca n. 1):

Se si utilizza un disegno all'interno del soggetto, i soggetti verranno randomizzati per ricevere un'iniezione standard a LGM o MGM. L'iniezione sperimentale verrà erogata al muscolo che non riceve l'iniezione standard. Se si utilizza un disegno tra soggetti, i soggetti verranno randomizzati per ricevere un'iniezione standardizzata nell'LGM o un'iniezione sperimentale nell'LGM. Lo stesso giorno, ma prima dell'iniezione, verrà acquisito il MRIB. Utilizzando lo schema di localizzazione proposto nello studio proof-of-concept del ricercatore, verrà utilizzata la scansione di base per determinare le coordinate e la profondità dell'iniezione in un dato muscolo. Due mesi (+/- 1 settimana) dopo l'iniezione, il soggetto riferirà per MRI2 e sarà considerato terminato con l'esperimento n. 2. Lui/lei sarà programmato per l'iniezione "clinica" 5 settimane (+/- 1 settimana) da quel momento, che sarà valutata nell'Esperimento #4.

Esperimento n. 3 (muscolo spastico vs. non spastico, rispondi alla domanda di ricerca n. 2):

L'esperimento n. 3 si svolgerà simultaneamente e all'interno della stessa popolazione di soggetti dell'esperimento n. Indipendentemente dal fatto che nell'esperimento n. 2 venga adottato un disegno all'interno o tra i soggetti, tutti i soggetti riceveranno anche un'iniezione standard al LGM non spastico. La stessa tecnica che utilizza MRIB per la localizzazione muscolare e lo stesso protocollo per ottenere MRI2 impiegati nell'Esperimento #2 saranno usati per l'Esperimento #3, agli stessi punti temporali. I soggetti saranno programmati per l'iniezione "clinica" 5 settimane (+/- 1 settimana) dal momento dell'MRI2, come indicato nella descrizione dell'esperimento n. 2.

Esperimento n. 4:

Come descritto in precedenza, tutti i soggetti che hanno partecipato agli esperimenti n. 2 e n. 3 saranno sottoposti a un ciclo di iniezioni di BT su base clinica all'arto inferiore spastico non prima di 3 mesi dopo le iniezioni di ricerca e circa 1 mese dopo la risonanza magnetica2. Potenzialmente, qualsiasi muscolo degli arti inferiori o combinazione di muscoli può essere iniettato in base alla valutazione clinica e alla necessità. Gli investigatori si riservano il diritto di limitare la dose totale di tossina iniettata a non più di 200 unità di onobotulinumtoxinA. Questa sarebbe una dose ragionevole nella pratica clinica per il primo ciclo di iniezioni agli arti inferiori in un paziente naive alle tossine. Tutti i soggetti riceveranno una terza e ultima gamba MRI3 2 mesi dopo l'iniezione clinica, segnando la fine di questo studio circa 5 mesi dopo la randomizzazione iniziale nell'esperimento n.