Die Bewegung von Botulinumtoxin durch den lateralen Gastrocnemius-Muskel beim Menschen: Eine erweiterte Untersuchung

Die Forschungsfragen für die vorliegende Studienreihe lauten wie folgt:

1. Wie unterscheiden sich die Bewegung und Morphologie des BT-Muskeleffekts (BTME) zwischen standardisierten Forschungsinjektionen in den spastischen und nicht-spastischen lateralen Gastrocnemius-Muskel (LGM)?
2. Wie unterscheiden sich die Bewegung und Morphologie von BTME zwischen einer standardisierten Forschungsinjektion in spastisches LGM und einer Injektion mit der gleichen Dosis in einer 100 % höheren Verdünnung?
3. Gibt es einen vorhersagbaren BTME innerhalb eines bestimmten Muskels nach klinischen BT-Injektionen der unteren Extremität, basierend auf dem klinischen Bedarf?

Die beiden Hypothesen lauten wie folgt:

Erstens wird vorhergesagt, dass der BT-Muskeleffekt (BTME) im normalen Muskel größer sein wird als im spastischen Muskel.

Zweitens wird vorhergesagt, dass BTME mit zunehmender Verdünnung zunehmen wird.

Die Standard-BT-Injektion ist eine Injektion von 25 Einheiten Onobotulinumtoxin A (Botox®), verdünnt in 0,25 ml Kochsalzlösung.

Die experimentelle BT-Injektion ist eine Injektion von 25 Einheiten Onobutilinumtoxin A (Botox®), verdünnt in 0,50 ml Kochsalzlösung.

Die klinische BT-Injektion besteht aus einer Injektion von bis zu 200 Einheiten Onobutilinumtoxin A (Botox®) in jeden klinisch indizierten Muskel oder Muskelkombinationen im spastischen Bein. Dosis, Verdünnung und Injektionsstelle werden vom PI bestimmt und alle Parameter jeder Injektion werden für zukünftige Referenzen verfolgt.

Zu Studienbeginn erhalten die Probanden Forschungsinjektionen, die auf der Grundlage des Forschungsprotokolls festgelegt werden. Angesichts der sehr geringen Dosierung der Forschungs-BT-Injektionen erwarten die Forscher keine symptomatischen Wirkungen bei den Probanden. 3 Monate nach den Forschungsinjektionen erhalten die Probanden klinische Injektionen, die auf der Grundlage ihres klinischen Bedarfs entschieden werden und voraussichtlich zu einem klinischen Nutzen für die Probanden führen werden. Alle Probanden erhalten eine MRT zu Studienbeginn (MRIB), 2 Monate (Monate) nach Forschungsinjektionen (MRT2) und 2 Monate nach klinischen Injektionen (MRI3).

Experiment Nr. 1 – Pilot:

Das Pilotexperiment wird durchgeführt, um das Studiendesign für die nachfolgenden Experimente zu informieren.

Für das Pilotexperiment werden nach einer Basis-MRT 6 Probanden in drei Gruppen randomisiert (N = 2 in jeder Gruppe): Standardinjektion in LGM, experimentelle Injektion in LGM oder experimentelle Injektion in den medialen Gastrocnemius-Muskel (MGM). Alle 6 Probanden erhalten eine Standardinjektion zum nicht-spastischen LGM. Die Probanden werden 2 Monate nach den Forschungsinjektionen einer zweiten MRT unterzogen, die verwendet wird, um das Design der nachfolgenden Experimente zu bestätigen.

Wenn für die Daten aus der Pilotstudie des Prüfers mit N = 6 Probanden die Prüfer im MRI2 ein ähnliches Aussehen und Volumen von BTME (BTME-Volumen +/- 20 %) sowohl für das LGM als auch für das MGM finden, die die experimentelle Injektion erhalten, und dass die BTME in jedem Muskel enthalten ist, haben die Ermittler die Möglichkeit, mit dem Design innerhalb des Subjekts fortzufahren, bei dem jedes Subjekt als seine eigene Kontrolle dient und entweder die Forschungs- oder experimentelle Injektion in das spastische LGM und die alternative Injektion in das spastische LGM erhält MGM. Bei Anwendung des Within-Subject-Designs werden 15 Probanden rekrutiert. Wenn die BTME-Volumen für LGM und MGM, die die experimentelle Injektion erhalten, nicht innerhalb von +/- 20 % voneinander liegen oder die Ermittler auf dem MRT sehen, dass das BTME nicht in jedem injizierten Muskel enthalten ist, wird ein Design zwischen den Probanden durchgeführt verwendet, bei denen die Probanden randomisiert werden, um entweder die experimentelle oder die Standardinjektion für das spastische LGM zu erhalten, und 25 Probanden rekrutiert werden.

Die Probanden erhalten 3 Monate nach den Forschungsinjektionen klinische Injektionen und werden 2 Monate nach den klinischen Injektionen einer abschließenden MRT unterzogen. Die Rekrutierung für die nachfolgenden Experimente beginnt, nachdem die Datenanalyse aus dem zweiten MRT in Experiment Nr. 1 abgeschlossen ist.

Experiment #2 (Verdünnungseffekt, Forschungsfrage #1 beantworten):

Bei Verwendung eines Innersubjekt-Designs werden die Probanden randomisiert, um entweder eine LGM- oder eine MGM-Standardinjektion zu erhalten. Die experimentelle Injektion wird an den Muskel verabreicht, der nicht die Standardinjektion erhält. Bei Verwendung eines zwischen-Subjekt-Designs werden die Probanden randomisiert, um entweder eine standardisierte Injektion im LGM oder eine experimentelle Injektion im LGM zu erhalten. Am selben Tag, aber vor der Injektion, wird die MRIB erfasst. Unter Verwendung des in der Proof-of-Concept-Studie des Prüfarztes vorgeschlagenen Lokalisierungsschemas wird der Ausgangsscan verwendet, um die Koordinaten und die Tiefe der Injektion in einen bestimmten Muskel zu bestimmen. Zwei Monate (+/- 1 Woche) nach der Injektion meldet sich der Proband für MRT2 und gilt als mit Experiment Nr. 2 abgeschlossen. Er/sie wird 5 Wochen (+/- 1 Woche) von diesem Zeitpunkt an für die "klinische" Injektion eingeplant, die in Experiment Nr. 4 bewertet wird.

Experiment Nr. 3 (spastischer vs. nicht spastischer Muskel, Antwort auf Forschungsfrage Nr. 2):

Experiment Nr. 3 findet gleichzeitig und innerhalb derselben Probandenpopulation wie Experiment Nr. 2 statt. Unabhängig davon, ob in Experiment Nr. 2 ein Design innerhalb oder zwischen Subjekten angenommen wird, erhalten alle Subjekte auch eine Standardinjektion für das nicht-spastische LGM. Dieselbe Technik unter Verwendung von MRIB zur Muskellokalisierung und dasselbe Protokoll zum Erhalten von MRI2, das in Experiment Nr. 2 verwendet wurde, wird für Experiment Nr. 3 zu denselben Zeitpunkten verwendet. Die Probanden werden für die "klinische" Injektion 5 Wochen (+/- 1 Woche) ab dem Zeitpunkt der MRI2 eingeplant, wie in der Beschreibung für Experiment Nr. 2 erwähnt.

Experiment Nr. 4:

Wie zuvor beschrieben, werden alle Probanden, die an den Experimenten Nr. 2 und Nr. 3 teilgenommen haben, frühestens 3 Monate nach den Forschungsinjektionen und etwa 1 Monat nach MRT2 einem Zyklus von klinisch basierten BT-Injektionen in die spastische untere Extremität unterzogen. Je nach klinischer Bewertung und Bedarf kann potenziell jeder Muskel oder jede Kombination von Muskeln der unteren Extremität injiziert werden. Die Prüfärzte behalten sich das Recht vor, die Gesamtdosis des injizierten Toxins auf nicht mehr als 200 Einheiten OnobotulinumtoxinA zu begrenzen. Dies wäre in der klinischen Praxis eine vernünftige Dosis für den ersten Zyklus von Injektionen in die unteren Extremitäten bei einem Toxin-naiven Patienten. Alle Probanden erhalten 2 Monate nach der klinischen Injektion ein MRT3 für das dritte und letzte Bein, was das Ende dieser Studie etwa 5 Monate nach der anfänglichen Randomisierung in Experiment Nr. 2 markiert.