El movimiento de la toxina botulínica a través del músculo gastrocnemio lateral en humanos: un examen ampliado

Las preguntas de investigación para la presente serie de estudios son las siguientes:

1. ¿Cómo difieren el movimiento y la morfología del efecto muscular BT (BTME) entre las inyecciones de investigación estandarizadas en el músculo gastrocnemio lateral (LGM) espástico y no espástico?
2. ¿Cómo difieren el movimiento y la morfología de BTME entre una inyección de investigación estandarizada en LGM espástica versus una inyección que usa la misma dosis en una dilución 100% mayor?
3. ¿Existe un BTME predecible dentro de un músculo determinado después de las inyecciones clínicas de BT en las extremidades inferiores según la necesidad clínica?

Las dos hipótesis son las siguientes:

En primer lugar, se predice que el efecto muscular BT (BTME) será mayor en el músculo normal que en el músculo espástico.

En segundo lugar, se predice que BTME aumentará con el aumento de la dilución.

La inyección estándar de BT será una inyección de 25 unidades de onobotulinumtoxinA (Botox®) diluidas en 0,25 cc de solución salina.

La inyección de BT experimental será una inyección de 25 unidades de onobutilinumtoxinA (Botox®) diluidas en 0,50 cc de solución salina.

La inyección clínica de BT será una inyección de hasta 200 unidades de onobutilinumtoxinA (Botox®) en cualquier músculo o combinación de músculos clínicamente indicados en la pierna espástica. La dosis, la dilución y el sitio de inyección serán determinados por el PI y todos los parámetros de cada inyección serán rastreados para futuras referencias.

Al inicio del estudio, los sujetos recibirán inyecciones de investigación que se deciden según el protocolo de investigación. Dada la dosis muy pequeña de las inyecciones de BT de investigación, los investigadores no anticipan ver ningún efecto sintomático en los sujetos. 3 meses después de las inyecciones de investigación, los sujetos recibirán inyecciones clínicas que se deciden en función de su necesidad clínica y se anticipa que darán como resultado un beneficio clínico para los sujetos. A todos los sujetos se les realizará una resonancia magnética al inicio (MRIB), a los 2 meses (meses) después de las inyecciones de investigación (MRI2) y a los 2 meses después de las inyecciones clínicas (MRI3).

Experimento #1 - Piloto:

El experimento piloto se realizará para informar el diseño del estudio para los experimentos posteriores.

Para el experimento piloto, después de una resonancia magnética de referencia, 6 sujetos serán asignados al azar en tres grupos (N = 2 en cada grupo): inyección estándar en LGM, inyección experimental en LGM o inyección experimental en el músculo gastrocnemio medial (MGM). Los 6 sujetos recibirán una inyección estándar en el LGM no espástico. Los sujetos se someterán a una segunda resonancia magnética 2 meses después de las inyecciones de investigación, que se utilizará para confirmar el diseño de los experimentos posteriores.

Si, para los datos del estudio piloto del investigador de N=6 sujetos, los investigadores encuentran en MRI2 una apariencia y un volumen similares de BTME (volumen de BTME +/- 20 %) tanto para el LGM como para el MGM que reciben la inyección experimental y que el BTME está contenido dentro de cada músculo, los investigadores tendrán la opción de continuar con el diseño dentro del sujeto donde cada sujeto sirve como su propio control, recibiendo la investigación o la inyección experimental en el LGM espástico y la inyección alternativa en el espástico. MGM. Si se utiliza el diseño intrasujeto, se reclutarán 15 sujetos. Si los volúmenes de BTME para el LGM y el MGM que reciben la inyección experimental no están dentro del +/- 20 % entre sí, o si los investigadores ven en la resonancia magnética que el BTME no está contenido dentro de cada músculo inyectado, entonces se realizará un diseño entre sujetos. utilizado donde los sujetos serán asignados al azar para recibir la inyección experimental o estándar para el LGM espástico y se reclutarán 25 sujetos.

Los sujetos recibirán inyecciones clínicas 3 meses después de las inyecciones de investigación y se someterán a una resonancia magnética final 2 meses después de las inyecciones clínicas. El reclutamiento para los experimentos posteriores comenzará después de que se complete el análisis de datos de la segunda resonancia magnética en el experimento n.º 1.

Experimento n.º 2 (Efecto de la dilución, responda la Pregunta de investigación n.º 1):

Si se utiliza un diseño intrasujeto, los sujetos se aleatorizarán para recibir una inyección estándar en LGM o MGM. La inyección experimental se administrará al músculo que no recibe la inyección estándar. Si se utiliza un diseño entre sujetos, los sujetos se aleatorizarán para recibir una inyección estandarizada en el LGM o una inyección experimental en el LGM. El mismo día, pero antes de la inyección, se adquirirá el MRIB. Usando el esquema de localización propuesto en el estudio de prueba de concepto del investigador, la exploración de referencia se utilizará para determinar las coordenadas y la profundidad de la inyección en un músculo determinado. Dos meses (+/- 1 semana) después de la inyección, el sujeto se presentará para MRI2 y se considerará terminado el Experimento n.º 2. Se le programará la inyección "clínica" 5 semanas (+/- 1 semana) a partir de ese momento, que se evaluará en el Experimento 4.

Experimento n.° 3 (músculo espástico versus no espástico, responda la pregunta de investigación n.° 2):

El Experimento n.° 3 se llevará a cabo simultáneamente y dentro de la misma población de sujetos que el Experimento n.° 2. Independientemente de si se adopta un diseño dentro o entre sujetos en el Experimento n.º 2, todos los sujetos también recibirán una inyección estándar en el LGM no espástico. La misma técnica que usa MRIB para la localización muscular y el mismo protocolo para obtener MRI2 empleado en el Experimento n.° 2 se usará para el Experimento n.° 3, en los mismos puntos de tiempo. Los sujetos serán programados para la inyección "clínica" 5 semanas (+/- 1 semana) desde el momento de la MRI2, como se menciona en la descripción del Experimento n.º 2.

Experimento #4:

Como se describió anteriormente, todos los sujetos que participaron en los Experimentos n.° 2 y n.° 3 se someterán a un ciclo de inyecciones de BT de base clínica en la extremidad inferior espástica no antes de los 3 meses posteriores a las inyecciones de investigación y aproximadamente 1 mes después de la resonancia magnética2. Potencialmente, se puede inyectar cualquier músculo de la extremidad inferior o combinación de músculos según la evaluación clínica y la necesidad. Los investigadores se reservan el derecho de limitar la dosis total de toxina inyectada a no más de 200 unidades de onobotulinumtoxinA. Esta sería una dosis razonable en la práctica clínica para el primer ciclo de inyecciones en las extremidades inferiores en un paciente sin tratamiento previo con toxinas. Todos los sujetos recibirán una tercera y última resonancia magnética de la pierna3 2 meses después de la inyección clínica, lo que marca el final de este estudio aproximadamente 5 meses después de la aleatorización inicial en el Experimento n.º 2.