Pohyb botulotoxinu přes laterální gastrocnemius sval u lidí: rozšířené vyšetření

Výzkumné otázky pro tuto sérii studií jsou následující:

1. Jak se liší pohyb a morfologie BT svalového efektu (BTME) mezi standardizovanými výzkumnými injekcemi do spastického a nespastického laterálního gastrocnemia (LGM)?
2. Jak se liší pohyb a morfologie BTME mezi standardizovanou výzkumnou injekcí do spastického LGM a injekcí používající stejnou dávku ve 100% větším ředění?
3. Existuje předvídatelný BTME v daném svalu po klinických injekcích BT dolních končetin na základě klinické potřeby?

Tyto dvě hypotézy jsou následující:

Za prvé, předpokládá se, že svalový efekt BT (BTME) bude větší u normálního svalu než u spastického svalu.

Za druhé, předpokládá se, že BTME se bude zvyšovat s rostoucím ředěním.

Standardní BT injekce bude injekce 25 jednotek onobotulinumtoxinu A (Botox®) zředěného v 0,25 ml fyziologického roztoku.

Experimentální BT injekce bude injekce 25 jednotek onobutilinumtoxinu A (Botox®) zředěného v 0,50 cm3 fyziologického roztoku.

Klinická BT injekce bude injekce až 200 jednotek onobutilinumtoxinuA (Botox®) do jakéhokoli klinicky indikovaného svalu nebo kombinace svalů na spastické noze. Dávka, ředění a místo injekce budou určeny pomocí PI a všechny parametry každé injekce budou sledovány pro budoucí použití.

Na začátku dostanou subjekty výzkumné injekce, o kterých se rozhodne na základě výzkumného protokolu. Vzhledem k velmi malé dávce výzkumných BT injekcí výzkumníci neočekávají, že by u subjektů zaznamenali nějaké symptomatické účinky. 3 měsíce po výzkumných injekcích dostanou subjekty klinické injekce, o kterých se rozhodne na základě jejich klinické potřeby a očekává se, že budou mít klinický přínos pro subjekty. Všechny subjekty budou mít MRI na začátku (MRIB), 2M (měsíce) po výzkumných injekcích (MRI2) a 2M po klinických injekcích (MRI3).

Experiment č. 1 – Pilotní:

Pilotní experiment bude proveden za účelem informování o designu studie pro následující experimenty.

Pro pilotní experiment bude po základním MRI 6 subjektů randomizováno do tří skupin (N=2 v každé skupině): standardní injekce v LGM, experimentální injekce v LGM nebo experimentální injekce do mediálního m. gastrocnemius (MGM). Všech 6 subjektů dostane standardní injekci do nespastického LGM. Subjekty podstoupí druhou MRI 2 měsíce po výzkumných injekcích, která se použije k potvrzení návrhu následných experimentů.

Pokud pro data z pilotní studie výzkumníka u N=6 subjektů vyšetřovatelé naleznou na MRI2 podobný vzhled a objem BTME (objem BTME +/- 20 %) pro LGM i MGM, kterým byla podána experimentální injekce, a že BTME je obsažen v každém svalu, vyšetřovatelé budou mít možnost pokračovat v návrhu v rámci subjektu, kde každý subjekt slouží jako jeho vlastní kontrola, obdrží buď výzkumnou nebo experimentální injekci do spastického LGM a alternativní injekci do spastického MGM. Pokud se použije vnitropředmětový design, bude přijato 15 subjektů. Pokud objemy BTME pro LGM a MGM, kterým byla podána experimentální injekce, nejsou v rozmezí +/- 20 % od sebe, nebo pokud vyšetřovatelé na MRI uvidí, že BTME není obsažen v každém injikovaném svalu, pak bude návrh mezi subjekty používá se tam, kde budou subjekty náhodně vybrány pro podání buď experimentální nebo standardní injekce do spastického LGM a bude vybráno 25 subjektů.

Subjekty dostanou klinické injekce 3 měsíce po výzkumných injekcích a podstoupí poslední MRI 2 měsíce po klinických injekcích. Nábor pro následující experimenty začne po dokončení analýzy dat z druhého MRI v experimentu č. 1.

Experiment č. 2 (Účinek ředění, odpovězte na výzkumnou otázku č. 1):

Pokud se použije design v rámci subjektu, budou subjekty randomizovány tak, aby dostali standardní injekci buď do LGM nebo MGM. Experimentální injekce bude aplikována do svalu, který nedostal standardní injekci. Při použití designu mezi subjekty budou subjekty randomizovány tak, aby dostali buď standardizovanou injekci v LGM nebo experimentální injekci v LGM. Ve stejný den, ale před injekcí, bude získána MRIB. S použitím lokalizačního schématu navrženého ve studii prokazující koncepci výzkumníka bude základní sken použit k určení souřadnic a hloubky injekce do daného svalu. Dva měsíce (+/- 1 týden) po injekci bude subjekt hlásit MRI2 a bude považován za ukončený experimentem #2. Bude naplánován na "klinickou" injekci 5 týdnů (+/- 1 týden) od této doby, která bude vyhodnocena v experimentu č. 4.

Experiment č. 3 (spastický vs. nespastický sval, odpovězte na výzkumnou otázku č. 2):

Experiment #3 bude probíhat současně a ve stejné populaci subjektů jako experiment #2. Bez ohledu na to, zda je v experimentu č. 2 přijat design uvnitř nebo mezi subjekty, všechny subjekty také dostanou standardní injekci do nespastického LGM. Stejná technika využívající MRIB pro svalovou lokalizaci a stejný protokol pro získání MRI2 použitý v experimentu #2 bude použit pro experiment #3, ve stejných časových bodech. Subjektům bude naplánována "klinická" injekce 5 týdnů (+/- 1 týden) od doby MRI2, jak je uvedeno v popisu experimentu č. 2.

Experiment č. 4:

Jak bylo popsáno dříve, všechny subjekty, které se zúčastnily experimentů #2 a #3, podstoupí cyklus klinicky založených BT injekcí do spastické dolní končetiny ne dříve než 3 měsíce po výzkumných injekcích a přibližně 1 měsíc po MRI2. Na základě klinického hodnocení a potřeby může být injikován jakýkoli sval dolní končetiny nebo kombinace svalů. Vyšetřovatelé si vyhrazují právo omezit celkovou dávku injikovaného toxinu na ne více než 200 jednotek onobotulinumtoxinuA. To by byla přiměřená dávka v klinické praxi pro první cyklus injekcí do dolních končetin u pacienta, který dosud neužíval toxiny. Všichni jedinci dostanou třetí a poslední MRI3 nohy 2 měsíce po klinické injekci, což znamená konec této studie přibližně 5 měsíců po počáteční randomizaci v experimentu č. 2.