De beweging van botulinumtoxine door de laterale gastrocnemius-spier bij mensen: een uitgebreid onderzoek

De onderzoeksvragen voor de huidige studiereeks zijn als volgt:

1. Hoe verschillen de beweging en morfologie van het BT-spiereffect (BTME) tussen gestandaardiseerde onderzoeksinjecties in spastische en niet-spastische laterale gastrocnemius-spier (LGM)?
2. Hoe verschilt de beweging en morfologie van BTME tussen een gestandaardiseerde onderzoeksinjectie in spastische LGM versus een injectie met dezelfde dosis in een 100% grotere verdunning?
3. Is er een voorspelbare BTME in een bepaalde spier na klinische BT-injecties in de onderste ledematen op basis van de klinische behoefte?

De twee hypothesen zijn als volgt:

Ten eerste wordt voorspeld dat het BT-spiereffect (BTME) groter zal zijn in normale spieren dan in spastische spieren.

Ten tweede wordt voorspeld dat BTME zal toenemen met toenemende verdunning.

De standaard BT-injectie is een injectie van 25 eenheden onobotulinumtoxinA (Botox®) verdund in 0,25 cc zoutoplossing.

De experimentele BT-injectie zal een injectie zijn van 25 eenheden onobutilinumtoxinA (Botox®) verdund in 0,50 cc zoutoplossing.

De klinische BT-injectie is een injectie van maximaal 200 eenheden onobutilinumtoxinA (Botox®) in elke klinisch geïndiceerde spier of spiercombinatie in het spastische been. Dosis, verdunning en injectieplaats worden bepaald door de PI en alle parameters van elke injectie worden gevolgd voor toekomstig gebruik.

Bij baseline krijgen proefpersonen onderzoeksinjecties die worden bepaald op basis van het onderzoeksprotocol. Gezien de zeer kleine dosering van de onderzoeks-BT-injecties, verwachten de onderzoekers geen symptomatische effecten bij proefpersonen te zien. 3 maanden na onderzoeksinjecties zullen proefpersonen klinische injecties krijgen die worden bepaald op basis van hun klinische behoefte en die naar verwachting zullen resulteren in klinisch voordeel voor proefpersonen. Alle proefpersonen krijgen een MRI bij baseline (MRIB), 2M (maanden) na onderzoeksinjecties (MRI2) en 2M na klinische injecties (MRI3).

Experiment #1 - Piloot:

Het pilot-experiment zal worden uitgevoerd om het onderzoeksontwerp voor de daaropvolgende experimenten te informeren.

Voor het pilot-experiment zullen 6 proefpersonen na een baseline-MRI willekeurig worden verdeeld in drie groepen (N=2 in elke groep): standaard injectie in LGM, experimentele injectie in LGM of experimentele injectie in mediale gastrocnemius-spier (MGM). Alle 6 proefpersonen krijgen een standaardinjectie in de niet-spastische LGM. Proefpersonen ondergaan 2 maanden na de onderzoeksinjecties een tweede MRI, die zal worden gebruikt om het ontwerp van de daaropvolgende experimenten te bevestigen.

Als de onderzoekers voor de gegevens van de pilootstudie van de onderzoeker van N=6 proefpersonen op MRI2 een vergelijkbaar uiterlijk en volume van BTME vinden (BTME-volume +/- 20%) voor zowel de LGM als de MGM die de experimentele injectie krijgen en dat de BTME is aanwezig in elke spier, de onderzoekers hebben de mogelijkheid om door te gaan met het ontwerp binnen de proefpersoon waarbij elke proefpersoon dient als zijn of haar eigen controle, waarbij hij of de onderzoeks- of experimentele injectie in de spastische LGM en de alternatieve injectie in de spastische LGM krijgt. MGM. Als het binnen-proefpersoonontwerp wordt gebruikt, worden 15 proefpersonen geworven. Als de BTME-volumes voor de LGM en MGM die de experimentele injectie ontvangen niet binnen +/- 20% van elkaar liggen, of als de onderzoekers op de MRI zien dat de BTME niet in elke geïnjecteerde spier zit, dan wordt een ontwerp tussen proefpersonen gebruikt. gebruikt waarbij proefpersonen willekeurig worden verdeeld om de experimentele of standaardinjectie voor de spastische LGM te krijgen en 25 proefpersonen worden gerekruteerd.

De proefpersonen krijgen 3 maanden na de onderzoeksinjecties klinische injecties en ondergaan 2 maanden na de klinische injecties een laatste MRI. Werving voor de daaropvolgende experimenten zal beginnen nadat de data-analyse van de tweede MRI in experiment #1 is voltooid.

Experiment #2 (Effect van verdunning, beantwoord onderzoeksvraag #1):

Als een opzet binnen de proefpersoon wordt gebruikt, worden proefpersonen gerandomiseerd om een ​​standaardinjectie te krijgen in ofwel de LGM ofwel de MGM. De experimentele injectie wordt toegediend aan de spier die niet de standaard injectie ontvangt. Bij gebruik van een tussenproefpersoonontwerp worden proefpersonen gerandomiseerd om ofwel een gestandaardiseerde injectie in de LGM ofwel een experimentele injectie in de LGM te krijgen. Op dezelfde dag van, maar vóór de injectie, wordt de MRIB verkregen. Met behulp van het lokalisatieschema dat is voorgesteld in de proof-of-concept-studie van de onderzoeker, zal de basislijnscan worden gebruikt om de coördinaten en diepte van de injectie in een bepaalde spier te bepalen. Twee maanden (+/- 1 week) na de injectie meldt de proefpersoon zich voor MRI2 en wordt hij geacht klaar te zijn met Experiment #2. Hij/zij zal 5 weken (+/- 1 week) vanaf dat moment worden ingepland voor de "klinische" injectie, die zal worden geëvalueerd in Experiment #4.

Experiment #3 (spastische versus niet-spastische spier, beantwoord onderzoeksvraag #2):

Experiment #3 vindt tegelijkertijd en binnen dezelfde proefpopulatie plaats als Experiment #2. Ongeacht of een binnen- of tussenproefpersoonontwerp wordt toegepast in experiment #2, alle proefpersonen krijgen ook een standaardinjectie in de niet-spastische LGM. Dezelfde techniek waarbij gebruik wordt gemaakt van MRIB voor spierlokalisatie en hetzelfde protocol voor het verkrijgen van MRI2 als gebruikt in Experiment #2 zal worden gebruikt voor Experiment #3, op dezelfde tijdstippen. Proefpersonen zullen worden ingepland voor de "klinische" injectie 5 weken (+/- 1 week) vanaf het tijdstip van MRI2, zoals vermeld onder de beschrijving voor Experiment #2.

Experiment #4:

Zoals eerder beschreven, ondergaan alle proefpersonen die deelnamen aan Experiment #2 en #3 een cyclus van klinisch gebaseerde BT-injecties in de spastische onderste extremiteit niet eerder dan 3 maanden na de onderzoeksinjecties en ongeveer 1 maand na MRI2. Mogelijk kan elke spier van de onderste extremiteit of combinatie van spieren worden geïnjecteerd op basis van klinische evaluatie en behoefte. De onderzoekers behouden zich het recht voor om de totale geïnjecteerde dosis toxine te beperken tot niet meer dan 200 eenheden onobotulinumtoxine A. Dit zou in de klinische praktijk een redelijke dosis zijn voor de eerste cyclus van injecties in de onderste ledematen bij een toxine-naïeve patiënt. Alle proefpersonen zullen 2 maanden na de klinische injectie een MRI3 van het derde en laatste been krijgen, wat het einde van dit onderzoek ongeveer 5 maanden na de eerste randomisatie in Experiment #2 markeert.