Bevegelsen av botulinumtoksin gjennom den laterale Gastrocnemius-muskelen hos mennesker: en utvidet undersøkelse

Forskningsspørsmålene for denne studieserien er som følger:

1. Hvordan er bevegelsen og morfologien til BT-muskeleffekten (BTME) forskjellig mellom standardiserte forskningsinjeksjoner i spastisk og ikke-spastisk lateral gastrocnemius-muskel (LGM)?
2. Hvordan er bevegelsen og morfologien til BTME forskjellig mellom en standardisert forskningsinjeksjon i spastisk LGM versus en injeksjon med samme dose i en 100 % større fortynning?
3. Er det en forutsigbar BTME i en gitt muskel etter kliniske BT-injeksjoner i nedre ekstremiteter basert på klinisk behov?

De to hypotesene er som følger:

For det første er det spådd at BT-muskeleffekten (BTME) vil være større i normal muskel enn i spastisk muskel.

For det andre er det spådd at BTME vil øke med økende fortynning.

Standard BT-injeksjonen vil være en injeksjon av 25 enheter onobotulinumtoxinA (Botox®) fortynnet i 0,25 cc saltvann.

Den eksperimentelle BT-injeksjonen vil være en injeksjon av 25 enheter onobutilinumtoxinA (Botox®) fortynnet i 0,50 cc saltvann.

Den kliniske BT-injeksjonen vil være en injeksjon på opptil 200 enheter onobutilinumtoxinA (Botox®) til enhver klinisk indisert muskel eller muskelkombinasjoner i det spastiske beinet. Dose, fortynning og injeksjonssted vil bli bestemt av PI og alle parametere for hver injeksjon spores for fremtidig referanse.

Ved baseline vil forsøkspersonene motta forskningsinjeksjoner som bestemmes basert på forskningsprotokollen. Gitt den svært lille dosen av forsknings-BT-injeksjonene, forventer ikke etterforskerne å se noen symptomatiske effekter hos forsøkspersoner. 3 måneder etter forskningsinjeksjoner vil forsøkspersonene motta kliniske injeksjoner som bestemmes basert på deres kliniske behov og som forventes å resultere i klinisk fordel for forsøkspersonene. Alle forsøkspersoner vil ha en MR ved baseline (MRIB), ved 2M (måneder) etter forskningsinjeksjoner (MRI2), og ved 2M etter kliniske injeksjoner (MRI3).

Eksperiment #1 - Pilot:

Piloteksperimentet vil bli gjort for å informere studiedesignet for de påfølgende eksperimentene.

For piloteksperimentet, etter en baseline MR, vil 6 forsøkspersoner bli randomisert i tre grupper (N=2 i hver gruppe): standard injeksjon i LGM, eksperimentell injeksjon i LGM eller eksperimentell injeksjon i medial gastrocnemius muskel (MGM). Alle 6 forsøkspersonene vil motta en standard injeksjon til den ikke-spastiske LGM. Forsøkspersonene vil gjennomgå en ny MR 2 måneder etter forskningsinjeksjonene, som vil bli brukt til å bekrefte utformingen av de påfølgende eksperimentene.

Hvis, for dataene fra etterforskerens pilotstudie av N=6 forsøkspersoner, finner etterforskerne på MR2 et lignende utseende og volum av BTME (BTME-volum +/- 20 %) for både LGM og MGM som mottar den eksperimentelle injeksjonen, og at BTME er inneholdt i hver muskel, etterforskerne vil ha muligheten til å fortsette med innen-subjekt-designet der hvert individ tjener som hans eller hennes egen kontroll, mottar enten forsknings- eller eksperimentell injeksjon i den spastiske LGM og den alternative injeksjonen i den spastiske MGM. Dersom innen-fagsdesignet benyttes, vil 15 emner rekrutteres. Hvis BTME-volumene for LGM og MGM som mottar den eksperimentelle injeksjonen ikke er innenfor +/- 20 % av hverandre, eller etterforskerne ser på MR at BTME ikke er inneholdt i hver injisert muskel, vil et design mellom emnene være brukes der forsøkspersoner vil bli randomisert til å motta enten den eksperimentelle eller standard injeksjonen til den spastiske LGM og 25 forsøkspersoner vil bli rekruttert.

Forsøkspersonene vil motta kliniske injeksjoner 3 måneder etter forskningsinjeksjonene og gjennomgå en siste MR 2 måneder etter kliniske injeksjoner. Rekrutteringen til de påfølgende eksperimentene vil begynne etter at dataanalyse fra den andre MR i eksperiment #1 er fullført.

Eksperiment #2 (Effekt av fortynning, svar på forskningsspørsmål #1):

Hvis du bruker et innen-fagdesign, vil forsøkspersoner bli randomisert til å motta en standard injeksjon til enten LGM eller MGM. Den eksperimentelle injeksjonen vil bli levert til muskelen som ikke mottar standardinjeksjonen. Hvis du bruker et design mellom emner, vil forsøkspersonene bli randomisert til å motta enten en standardisert injeksjon i LGM eller en eksperimentell injeksjon i LGM. Samme dag av, men før injeksjonen, vil MRIB bli anskaffet. Ved å bruke lokaliseringsskjemaet foreslått i etterforskerens proof-of-concept-studie, vil baseline-skanningen brukes til å bestemme koordinatene og dybden av injeksjonen i en gitt muskel. To måneder (+/- 1 uke) etter injeksjonen vil forsøkspersonen rapportere for MR2 og vil bli ansett som ferdig med eksperiment #2. Han/hun vil bli planlagt for den "kliniske" injeksjonen 5 uker (+/- 1 uke) fra det tidspunktet, som vil bli evaluert i eksperiment #4.

Eksperiment #3 (spastisk vs. ikke-spastisk muskel, svar på forskningsspørsmål #2):

Eksperiment #3 vil finne sted samtidig og innenfor samme fagpopulasjon som eksperiment #2. Uansett om et innen- eller mellomfagsdesign er vedtatt i eksperiment #2, vil alle forsøkspersoner også motta en standard injeksjon til den ikke-spastiske LGM. Den samme teknikken som bruker MRIB for muskellokalisering og den samme protokollen for å oppnå MRI2 brukt i eksperiment #2 vil bli brukt for eksperiment #3, på samme tidspunkt. Forsøkspersonene vil bli planlagt for den "kliniske" injeksjonen 5 uker (+/- 1 uke) fra tidspunktet for MRI2, som nevnt under beskrivelsen for eksperiment #2.

Eksperiment #4:

Som beskrevet tidligere vil alle forsøkspersoner som deltok i forsøk #2 og #3 gjennomgå en syklus med klinisk-baserte BT-injeksjoner til den spastiske underekstremiteten tidligst 3 måneder etter forskningsinjeksjonene og ca. 1 måned etter MRI2. Potensielt kan enhver muskel i underekstremitet eller kombinasjon av muskler injiseres basert på klinisk evaluering og behov. Etterforskerne forbeholder seg retten til å begrense den totale dosen av toksin som injiseres til ikke mer enn 200 enheter onobotulinumtoxinA. Dette vil være en rimelig dose i klinisk praksis for den første syklusen med injeksjoner i nedre ekstremiteter hos en toksin-naiv pasient. Alle forsøkspersoner vil motta en tredje og siste etappe MRI3 2 måneder etter den kliniske injeksjonen, som markerer slutten på denne studien omtrent 5 måneder etter den første randomiseringen i eksperiment #2.