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Thérapie d'induction avec anti-TNFα vs cyclophosphamide dans la maladie de Behçet sévère (ITAC)

30 juin 2023 mis à jour par: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Essai multicentrique, randomisé et prospectif comparant l'efficacité et l'innocuité de l'infliximab à celles du cyclophosphamide dans la maladie de Behçet sévère. ITAC : Thérapie d'induction avec anti-TNFα vs cyclophosphamide dans la maladie de Behçet sévère

La maladie de Behçet (MB) est une vascularite systémique des vaisseaux artériels et veineux de toute taille, touchant des patients jeunes (de 15 à 45 ans). BD augmente significativement la morbidité et la mortalité. La prise en charge thérapeutique de la MB dépend de la présentation clinique et de l'organe concerné. Bien que la colchicine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les traitements topiques soient souvent suffisants pour l'atteinte cutanéo-muqueuse et articulaire, une approche plus agressive avec des agents immunosuppresseurs est justifiée pour les manifestations sévères. La reconnaissance précoce et l'utilisation vigoureuse d'immunosuppresseurs avec des stéroïdes à forte dose ont changé le pronostic des patients atteints de TB sévère. La MB est une vascularite systémique sévère entraînant la cécité jusqu'à 20 % à 4 ans et un taux de mortalité à 5 ans de 15 % chez les patients présentant une atteinte vasculaire majeure ou neurologique. Le cyclophosphamide est utilisé depuis 40 ans pour le BD menaçant le pronostic vital. Cependant, le résultat des complications graves de la MB est médiocre. La recommandation de la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) pour la prise en charge de la BD préconisait le cyclophosphamide plus des glucocorticoïdes pour les manifestations potentiellement mortelles (c'est-à-dire l'atteinte neurologique et/ou vasculaire majeure). Les anti-TNFa ont été utilisés avec succès dans les cas sévères et/ou résistants. De plus, l'incidence de la cécité chez les MB a été considérablement réduite ces dernières années grâce à l'utilisation d'anti-TNF. Cependant, il n'y a pas de preuves solides ou d'essais contrôlés randomisés portant directement sur le meilleur traitement immunosuppresseur d'induction dans les manifestations graves de la MB. Les chercheurs ont donc cherché à évaluer le meilleur traitement d'induction chez les patients atteints de TB sévère et difficile à traiter. Les investigateurs émettent l'hypothèse que jusqu'à 70 % des patients présentant des manifestations potentiellement mortelles de la BD recevant ces composés [anti-TNFa ou cyclophosphamide] obtiendront une rémission complète de la BD à 6 mois et avec moins de 0,1 mg/kg/jour de prednisone .

ITAC est la première étude prospective randomisée comparant l'infliximab au cyclophosphamide dans les manifestations sévères de la MB. Il n'y a pas de preuves solides ou d'essais contrôlés randomisés portant directement sur le meilleur traitement immunosuppresseur d'induction dans le TB sévère. Le cyclophosphamide n'a pas réussi à démontrer une rémission durable dans plus de 70 % des cas de MB menaçant le pronostic vital. Il existe peu d'informations publiées sur l'utilisation d'immunosuppresseurs autres que le cyclophosphamide pour le MB sévère. Les anti-TNFa ont été utilisés avec succès dans les cas sévères et/ou résistants. L'expression de TNFa est en corrélation avec l'activité de la BD et d'autres données immunologiques fournissent une justification solide pour cibler la BD avec des produits biologiques. Malgré une forte justification, ces composés ne sont pas encore approuvés en BD, ce qui garantit le caractère innovant de cette étude qui vise à sélectionner ou abandonner n'importe quel bras alors que des preuves d'efficacité existent déjà.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

53

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Amiens, France
        • CHRU Amiens
      • Bobigny, France
        • Hopital Avicenne
      • Bordeaux, France
        • CHU Bordeaux
      • Bordeaux, France
        • Hopital Saint André
      • Boulogne-Billancourt, France
        • CH Ambroise Paré
      • Caen, France
        • CHU Caen
      • Créteil, France
        • Henri Mondor Hospital
      • Dijon, France
        • CHU Dijon
      • Grenoble, France
        • Chu Grenoble
      • Le Kremlin-Bicêtre, France
        • Chu Bicetre
      • Lille, France
        • CHRU Lille
      • Lyon, France
        • Hôpital de La Croix Rousse
      • Lyon, France
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Marseille, France
        • Hôpital de la Timone
      • Metz, France
        • CH Metz
      • Paris, France
        • Hôpital Lariboisière
      • Paris, France
        • Hôpital de la Pitié Salpêtrière
      • Paris, France
        • Hopital Saint Antoine
      • Paris, France
        • Hopital Saint Louis
      • Paris, France
        • Hôpital Foch
      • Paris, France
        • CHU Tenon
      • Paris, France
        • CHU Bichat
      • Poitiers, France
        • CHU Poitiers
      • Rouen, France
        • Hôpital Bois Guillaume
      • Saint-Denis, France
        • CH Saint-Denis
      • Toulouse, France
        • CHU Purpan
      • Valenciennes, France
        • CH Valenciennes

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

12 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Âge ≥ 12 ans
  • Consentement éclairé écrit (le consentement éclairé doit être obtenu auprès du tuteur légal conformément aux lois ou réglementations régionales pour les patients âgés de 12 à 17 ans)
  • Diagnostic de MB selon les critères internationaux de MB (ICBD) (voir annexe 1).

  • La MB active potentiellement mortelle est définie comme l'une des catégories de maladies suivantes et selon la définition internationale validée :

    • Maladie vasculaire majeure : anévrismes artériels ou sténose artérielle, myocardite et/ou thrombose veineuse profonde majeure (c.-à-d. veine cave inférieure, veine cave supérieure, thrombose de la cavité cardiaque, embolie pulmonaire, vaisseaux sus-hépatiques, vaisseaux rénaux et mésentériques). Le diagnostic d'atteinte vasculaire majeure sera effectué à l'aide d'une échographie Doppler vasculaire, d'une échocardiographie, d'un angio-CT et/ou d'une imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM).
    • Atteinte du système nerveux central : encéphalite ou méningo-encéphalite ou myélite. Le diagnostic de neuro-Behçet (atteinte du SNC) sera basé sur des symptômes neurologiques objectifs qui ont été associés à des résultats de neuroimagerie (SNC et/ou IRM médullaire) suggérant une atteinte du SNC liée à la MB. Des résultats de liquide céphalo-rachidien (LCR) montrant une inflammation aseptique peuvent être associés.
  • Résultats de la radiographie pulmonaire (postéro-antérieure et latérale) dans les 12 semaines précédant l'inclusion sans signe de tuberculose active, d'infection active ou de malignité
  • Pour les sujets féminins en âge de procréer, un test de grossesse négatif
  • Pour les sujets ayant un potentiel de reproduction, une volonté d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pour empêcher le sujet ou le partenaire du sujet de tomber enceinte pendant l'étude et 6 mois après l'arrêt du traitement. Les mesures contraceptives adéquates comprennent les méthodes hormonales utilisées pendant deux cycles ou plus avant l'inclusion (par exemple, les pilules contraceptives orales, le patch contraceptif ou l'anneau vaginal contraceptif), les méthodes de barrière (par exemple, l'éponge contraceptive, le diaphragme utilisé en conjonction avec la mousse ou la gelée contraceptive, ou préservatif utilisé en conjonction avec de la mousse ou de la gelée contraceptive), les méthodes intra-utérines (DIU), la stérilisation (par exemple, la ligature des trompes ou une relation monogame avec un partenaire vasectomisé) et l'abstinence.
  • Un sujet potentiel avec un test de libération d'interféron gamma (IGRA) positif (par exemple, QuantiFERON®-TB Gold ou T-spot TB® Test) ou un test cutané à la tuberculine positif (≤6 mois) est éligible si sa poitrine X- ray ne présente aucun signe évocateur d'une tuberculose (TB) active et il n'y a aucun signe ni symptôme clinique de tuberculose pulmonaire et/ou extrapulmonaire. Ces sujets porteurs d'une infection tuberculeuse latente qui n'ont pas encore reçu de traitement antituberculeux prophylactique doivent accepter au préalable de suivre un tel traitement.
  • Sérologie VIH négative et test Ag HBs négatif (≤1 mois)

Critère d'exclusion:

  • Preuve de tuberculose active
  • VIH ou infection active par le VHB (HBs Ag+).
  • Grossesse ou allaitement
  • Avoir pris une dose orale quotidienne d'un glucocorticoïde de plus de 20 mg d'équivalent prednisone pendant plus de 6 semaines en continu avant la visite d'inclusion ou pris plus de 3000 mg de méthylprednisolone 4 semaines avant la visite d'inclusion
  • Dépendance à l'alcool ou aux drogues
  • Rénal sévère (clairance de la créatinine <30ml/min/1,73m2) ou cystite hémorragique préexistante ou insuffisance hépatique (encéphalopathie hépatique, ascite)
  • Insuffisance cardiaque ≥ stade III/IV NYHA,
  • Antécédents de malignité dans les 5 ans précédant l'inclusion autre que le carcinome in situ du col de l'utérus ou le carcinome basocellulaire excisé ou épidermoïde de la peau.
  • Antécédents de sclérose en plaques et/ou de trouble démyélinisant
  • Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères au cyclophosphamide ou à l'infliximab

  • Maladie infectieuse:

    • Infection nécessitant un traitement antibiotique dans les 2 semaines précédant l'inclusion
    • Antécédents d'infection récurrente

  • Valeurs biologiques évaluées lors de l'inclusion :

    • Hémoglobine < 8 g/dL
    • GB < 2,0 x 103/mm3
    • Numération plaquettaire < 70 x 103/mm3

  • Utilisation des traitements systémiques suivants pendant les périodes spécifiées :

    • Traitement par biothérapie systémique ou par cyclophosphamide dans les 3 mois précédant l'Inclusion
    • si vous êtes sous azathioprine, mycophénolate mofétil ou méthotrexate au moment de l'inclusion, ces médicaments doivent être arrêtés avant de recevoir la dose de cyclophosphamide ou d'infliximab le jour 1
  • Tout vaccin vivant (atténué) dans les 4 semaines précédant l'inclusion ; les vaccins à virus recombinants ou tués sont autorisés.
  • Absence d'affiliation à un régime de sécurité sociale (en tant que bénéficiaire ou cessionnaire)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Infliximab
Infliximab 5 mg/kg par voie intraveineuse aux semaines 0, 2, 6, 12 et 18
Médicament: Infliximab
Utilisation de l'infliximab au lieu du cyclophosphamide
Comparateur actif: Cyclophosphamide
Cyclophosphamide 0,7 g/m2 jusqu'à 1,2 g/m2 par voie intraveineuse aux semaines 0, 4, 8, 12, 16 et 20
Médicament: Cyclophosphamide
Utilisation du cyclophosphamide

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse clinique complète
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
La réponse clinique complète est définie par la rémission de tous les organes affectés impliqués au départ avec une prednisone ≤ 0,1 mg/kg par jour
À la semaine 22 après la randomisation

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse clinique complète
Délai: À la semaine 12 après la randomisation
La réponse clinique complète est définie par la rémission de tous les organes affectés impliqués au départ avec une prednisone ≤ 0,1 mg/kg par jour
À la semaine 12 après la randomisation
Réponse clinique complète
Délai: À la semaine 48 après la randomisation
La réponse clinique complète est définie par la rémission de tous les organes affectés impliqués au départ avec une prednisone ≤ 0,1 mg/kg par jour
À la semaine 48 après la randomisation
Rémission du SNC et/ou de l'atteinte cardiovasculaire
Délai: À la semaine 12 après la randomisation
À la semaine 12 après la randomisation
Rémission du SNC et/ou de l'atteinte cardiovasculaire
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
À la semaine 22 après la randomisation
Rémission du SNC et/ou de l'atteinte cardiovasculaire
Délai: À la semaine 48 après la randomisation
À la semaine 48 après la randomisation
Pourcentage atteignant l'objectif de ≤ 0,1 mg/jour/kg de prednisone
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
À la semaine 22 après la randomisation
Pourcentage atteignant l'objectif de ≤ 0,1 mg/jour/kg de prednisone
Délai: À la semaine 48 après la randomisation
À la semaine 48 après la randomisation
Dose moyenne de prednisone
Délai: À la semaine 12 après la randomisation
À la semaine 12 après la randomisation
Dose moyenne de prednisone
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
À la semaine 22 après la randomisation
Dose moyenne de prednisone
Délai: À la semaine 48 après la randomisation
À la semaine 48 après la randomisation
Dose cumulée de prednisone
Délai: À la semaine 12 après la randomisation
À la semaine 12 après la randomisation
Dose cumulée de prednisone
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
À la semaine 22 après la randomisation
Dose cumulée de prednisone
Délai: À la semaine 48 après la randomisation
À la semaine 48 après la randomisation
Délai d'apparition de la réponse
Délai: À la semaine 48 après la randomisation
À la semaine 48 après la randomisation
Protéine C-réactive
Délai: Toutes les 4 semaines
CRP dans l'échantillon de sang
Toutes les 4 semaines
Il est temps de rechuter
Délai: À la semaine 48 après la randomisation
La rechute sera définie par la réapparition des caractéristiques cliniques et/ou paracliniques de la maladie active ou par la survenue de nouvelles lésions à la semaine 48
À la semaine 48 après la randomisation
Taux de rechute
Délai: À la semaine 48 après la randomisation
À la semaine 48 après la randomisation
Délai d'apparition de l'aggravation
Délai: À la semaine 48 après la randomisation
L'aggravation sera définie comme la progression des lésions préexistantes) aux semaines 22 et 48
À la semaine 48 après la randomisation
Taux d'aggravation
Délai: À la semaine 48 après la randomisation
À la semaine 48 après la randomisation
La survie globale
Délai: À la semaine 48 après la randomisation
À la semaine 48 après la randomisation
Survie sans événement
Délai: À la semaine 48 après la randomisation
À la semaine 48 après la randomisation
Fréquence des événements cliniques indésirables
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
Incidence des événements indésirables liés au traitement
À la semaine 22 après la randomisation
Gravité des événements cliniques indésirables
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
À la semaine 22 après la randomisation
Changement de qualité de vie
Délai: À la semaine 12 après la randomisation
Modification de la qualité de vie (QOL) (SF-36V2TM Health Survey)
À la semaine 12 après la randomisation
Changement de qualité de vie
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
Modification de la qualité de vie (QOL) (SF-36V2TM Health Survey)
À la semaine 22 après la randomisation
Changements dans l'implication du SNC
Délai: À la semaine 12 après la randomisation
Modifications de l'implication du SNC à l'examen physique et à l'IRM cérébrale et/ou médullaire.
À la semaine 12 après la randomisation
Changements dans l'implication du SNC
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
Modifications de l'implication du SNC à l'examen physique et à l'IRM cérébrale et/ou médullaire.
À la semaine 22 après la randomisation
Modifications de l'atteinte vasculaire
Délai: À la semaine 12 après la randomisation
Modifications de l'atteinte vasculaire à l'examen physique, à l'échographie Doppler vasculaire et à l'imagerie angio-CT et biologiquement (normalisation de la protéine C réactive)
À la semaine 12 après la randomisation
Modifications de l'atteinte vasculaire
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
Modifications de l'atteinte vasculaire à l'examen physique, à l'échographie Doppler vasculaire et à l'imagerie angio-CT et biologiquement (normalisation de la protéine C réactive)
À la semaine 22 après la randomisation
Modifications de l'atteinte cardiologique
Délai: À la semaine 12 après la randomisation
Modifications de l'atteinte cardiologique à l'examen physique, à l'échocardiographie (normalisation de la fonction ventriculaire gauche et/ou disparition de la thrombose cardiaque), et à l'imagerie par résonance magnétique cardiaque (disparition du rehaussement de gadolinium et normalisation de la fonction ventriculaire gauche) et biologique (normalisation de la troponine et du C protéine réactive)
À la semaine 12 après la randomisation
Modifications de l'atteinte cardiologique
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
Modifications de l'atteinte cardiologique à l'examen physique, à l'échocardiographie (normalisation de la fonction ventriculaire gauche et/ou disparition de la thrombose cardiaque), et à l'imagerie par résonance magnétique cardiaque (disparition du rehaussement de gadolinium et normalisation de la fonction ventriculaire gauche) et biologique (normalisation de la troponine et du C protéine réactive)
À la semaine 22 après la randomisation
Mesure de la concentration sérique de l'inhibiteur du TNFa à la semaine 22
Délai: À la semaine 12 après la randomisation
À la semaine 12 après la randomisation
Modification du formulaire d'activité actuelle de la maladie de Behcet
Délai: À la semaine 12 après la randomisation
À la semaine 12 après la randomisation
Modification du formulaire d'activité actuelle de la maladie de Behcet
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
À la semaine 22 après la randomisation
La survie globale
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
À la semaine 22 après la randomisation
Survie sans événement
Délai: À la semaine 22 après la randomisation
À la semaine 22 après la randomisation

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

25 mai 2018

Achèvement primaire (Réel)

24 décembre 2021

Achèvement de l'étude (Réel)

11 avril 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 décembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 décembre 2017

Première publication (Réel)

13 décembre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

3 juillet 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 juin 2023

Dernière vérification

1 décembre 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • P160932J

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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