Etude de la capacité d'inhibition de la cristallisation de l'acide urique dans les urines chez un groupe de patients lithiasiques après prise d'un complément alimentaire

Contexte La lithiase urinaire est une pathologie connue depuis l'antiquité bien qu'on ne connaisse pas totalement les causes de la formation de tous les différents types de calculs existants. En conséquence, ce n'est que dans certains cas qu'il a été possible de développer un traitement efficace. La lithiase rénale touche une large tranche de la population, variant de 4 à 15 % selon l'échantillon de population étudié. Il est important de souligner la forte morbidité associée à cette pathologie, puisqu'entre 10 et 15 % des cas nécessitent un traitement chirurgical et entre 20 et 30 % une hospitalisation. Parmi toutes les lithiases, on estime que la lithiase urique représente entre 10 et 15 % des cas et touche surtout les hommes de plus de 50 ans, tandis que la lithiase mixte d'oxalate de calcium monohydraté et d'acide urique touche 2,5 % de tous les cas. Les lithiases générées par l'acide urique sont une pathologie hautement récurrente, se répétant même plusieurs fois dans l'année, et sont liées à d'autres pathologies telles que le diabète et l'obésité. Cela implique un coût élevé estimé en milliards d'euros par an, notamment pour son incidence dans les urgences médicales. A noter qu'entre 50 et 70% des personnes qui ne reçoivent pas de traitement ou qui ne modifient pas leurs habitudes alimentaires développent de nouveaux calculs dans un délai inférieur à 5 ans. Est-ce un fait contractuel que le type et les caractéristiques de l'aliment détermineront le fonctionnement du métabolisme acido-basique et les caractéristiques de l'urine, car il peut s'agir de son pH, de la concentration plus ou moins grande de substances, ainsi que d'un ensemble de caractéristiques qui peut déterminer la capacité de cristallisation des différentes substances qu'il contient comme l'acide urique. Il est évident que le problème médical à l'origine de la lithiase ne doit pas être traité en éliminant uniquement le même, au moyen des différentes techniques chirurgicales disponibles, mais aussi les altérations responsables de son utilisation doivent être modifiées et corrigées. Si ces altérations ne sont pas modifiées, le risque de genèse de nouveaux calculs persiste. Les traitements pharmacologiques utilisés jusqu'à présent pour traiter les lithiases uriques reposent sur l'alcalinisation puissante des urines (par l'utilisation de citrate ou de bicarbonate) augmentant le pH urinaire pour éviter la cristallisation de l'acide urique et la formation de nouveaux calculs rénaux. Ces traitements peuvent présenter un problème à long terme et, par conséquent, il existe un faible pourcentage d'adhésion au traitement des calculs d'acide urique. Ces traitements au long cours peuvent augmenter le pH urinaire au-dessus de 6 unités et finir par provoquer un autre type de lithiase rénale, la phosphatique, beaucoup plus difficile à traiter, en augmentant la possibilité de calcification totale du rein qu'elle implique. Par conséquent, il est évident que de nouvelles alternatives doivent être recherchées dans les substances de source alimentaire qui pourraient faciliter les traitements diététiques de ladite pathologie.

Il existe actuellement sur le marché des compléments alimentaires à base de citrate d'extraits de plantes qui contribuent au fonctionnement normal du métabolisme acido-basique de l'organisme en alcalinisant les urines (par exemple Lit control pH up). Mais il existe également d'autres approches du problème de la lithiase basées sur l'évitement ou la diminution de la capacité de cristallisation de l'urine développées par le Laboratoire de recherche sur la lithiase rénale de l'Université des Illes Balears. Ces approches consistent à rechercher des inhibiteurs de cristallisation d'origine naturelle Un inhibiteur de cristallisation correspond à une substance capable d'empêcher, de retarder ou d'entraver la cristallisation de composés insolubles. Cette approche a déjà été amorcée avec les travaux de Bliznakov en 1965, montrant que certaines molécules étaient capables de ralentir la vitesse de croissance de la nature cristalline de certaines substances du fait de leur adsorption (liaison) sur les surfaces de croissance et des altérations correspondantes que cela provoquait. Pendant ce temps, Vermeulen et al., Fleisch et al. et Howard et cols ont montré qu'une série de substances présentes dans l'urine, dont le pyrophosphate, étaient capables d'empêcher la cristallisation des sels de calcium. Ces idées ont également été développées par la suite par le Laboratoire de recherche sur la lithiase rénale en observant que ladite capacité inhibitrice de la cristallisation des sels de calcium était également apportée par le phytate, une substance présente dans toutes les graines non raffinées (légumineuses, céréales, noix, ...) . Ce processus a conduit à la recherche de substances naturelles présentant ladite capacité à inhiber, non pas la cristallisation des sels de calcium mais la cristallisation de l'acide urique. Parmi les nombreuses substances utilisées dans les tests in vitro, il a été observé que la théobromine, composant naturel du cacao, produit des concentrations dites à effet similaires à celles produites après la prise habituelle de chocolat. En Europe, la consommation de chocolat est d'environ 6 à 12 kg par personne et par an. Pour cette raison, il est prévu de réduire la capacité d'inhibition de l'acide urique à partir de l'urine par un test in vitro après la prise d'un complément alimentaire déterminé. Laboratoire de recherche sur la lithiase affecté à l'IUNICS (Université des îles Baléares) avant et après la prise de- 3 - un certain complément alimentaire pendant un temps stabilisé.

Justification Le Laboratoire de Recherche sur les Lithiases Rénales depuis 1998 a pour objectif d'étudier la relation entre les caractéristiques de l'urine et les différents types de lithiases existantes. Comme nous l'avons indiqué, l'une des lithiases à grande incidence est la lithiase d'acide urique ou d'oxalate de calcium monohydraté/acide urique. Actuellement, la relation entre la capacité à inhiber la cristallisation de l'acide urique à partir d'une urine après ingestion de certains compléments alimentaires.

L'urine est un produit de filtration du sang qui reflète sa composition, y compris l'eau et les molécules de faible poids moléculaire telles que les sels, les vitamines, les minéraux, etc. en conséquence l'apport de certains aliments, comme le chocolat, le cacao ou un extrait de ceux-ci, sera reflété dans une augmentation de l'excrétion urinaire de la théobromine, un inhibiteur de la cristallisation de l'acide urique.

De ce fait, la modification de la capacité de cristallisation de l'acide urique dans l'urine doit être clairement reflétée. Naturellement, en dehors de cette variable principale, l'urine doit être dosée en série de variables secondaires telles que le pH urinaire, la concentration de Théobromine et tous autres paramètres urinaires importants dans la pathologie lithiasique.

Objectif principal et objectifs secondaires Actuellement, la relation entre la capacité à inhiber la cristallisation de l'acide urique par les urines due à la prise de certains aliments ou compléments alimentaires et la concentration en théobromine et le pH urinaire. Par conséquent, l'objectif principal est d'évaluer la capacité d'inhibition de la cristallisation de l'acide urique par l'urine chez des patients diagnostiqués avec une lithiase urique ou un monohydrate d'oxalate de calcium/acide urique, après ingestion d'un complément alimentaire à base d'extrait de cacao. Cela permettrait d'utiliser la capacité d'inhibition de la cristallisation de l'acide urique par les urines, comme indicateur possible de la prévention des lithiases uriques ou oxalate de calcium monohydraté/acide urique dus à l'effet de l'alimentation.

Hypothèse L'hypothèse de départ de cette étude correspond à l'augmentation possible de la capacité à inhiber la cristallisation de l'acide urique par les urines de sujets ayant consommé des aliments contenant du cacao ou de l'extrait de cacao. Ainsi la relation entre l'apport d'un complément spécifique sera étudiée, l'état nutritionnel et la capacité à inhiber la cristallisation de l'acide urique par les urines. Une augmentation de la capacité à inhiber la cristallisation de l'acide urique des urines serait utile pour empêcher la cristallisation de l'acide urique, qui est à l'origine des calculs d'acide urique ou des calculs mixtes oxalate de calcium monohydraté/acide urique.

Conception et méthodologie du travail Groupe d'étude La capacité inhibitrice de la cristallisation de l'acide urique de l'urine sera étudiée dans deux groupes de patients auxquels il sera proposé de prendre le complément alimentaire à base de citrate et extraits de plantes et le complément alimentaire à base de citrate et extraits de plantes à l'extrait de cacao pendant une période de 14 jours. Ces groupes recevront le complément alimentaire qu'ils doivent consommer pendant la période de 14 jours en plus de leur régime alimentaire habituel.

Intervention diététique Le complément alimentaire à consommer sera Lit Control pH Up sans extrait sec de ginseng (Panax ginseng, racine) et le même Lit Control pH Up avec extrait sec de cacao (Theobroma cacao, fruit) qui correspondent aux gélules avec extrait de cacao . La dose sera de 2 gélules de 750 mg par individu, dosées à raison d'une au petit-déjeuner et d'une autre au dîner. Chaque participant recevra gratuitement le nombre nécessaire de capsules nutritionnelles de l'intervention nutritionnelle.

Composition des compléments nutritionnels de l'intervention nutritionnelle (capsule de 750 mg de poids)

• Lit control pH up (avec extrait sec de cacao) : Citrate de potassium, citrate de magnésium, extrait sec de cacao (Theobroma cacao, 60 mg de théobromine), maltodextrine (agent de charge), dioxyde de silicium (anti-agglomérant), stéarate de magnésium (fluidifiant), zinc gluconate, vitamine A. Couverture : gélatine, dioxyde de titane (opacifiant), fer jaune rouille (colorant), indigotine-FD & C Blue2 (colorant). NC : 172249.2. Gélule de poids 750 mg
• Lit control pH up (sans extrait sec de cacao) : Citrate de potassium, citrate de magnésium, maltodextrine (agent de charge), dioxyde de silicium (anti-agglomérant), stéarate de magnésium (fluidifiant), gluconate de zinc, vitamine A. Couverture : gélatine, dioxyde de titane (opacifiant) , fer jaune rouille (teinture), indigotine-FD & C Blue2 (teinture). Poids gélule de 750 mg Absence d'effets indésirables/secondaires du complément alimentaire La théobromine correspond à un phytocomposant alcaloïde présent à forte concentration dans le chocolat, en effet un morceau de 50 g de chocolat noir contient entre 237 et 519 mg de théobromine et quotidiennement de nombreuses personnes en consomment plus que ce montant sans présenter d'effets secondaires car c'est un aliment. Il est évident que la quantité journalière de théobromine ingérée sous forme d'extrait de cacao correspondrait approximativement à une quantité de chocolat située entre environ 11-25 g, quantité de consommation que l'on peut considérer comme normale dans le cadre d'un régime. Dans un article de Birkett et al (1985) où 200 mg de théobromine ont été ingérés par voie orale trois fois par jour, aucun symptôme clinique ou activité pharmacologique n'a été observé. Ni la prise de théobromine sous forme de chocolat sucré à la dose de 6 mg/kg·jour (pour une personne de 70 kg correspondent à 420 mg/jour de théobromine) ne provoque des effets cliniques chez l'homme (Shively et al., 1985). Il existe différentes études qui déterminent l'effet de la théobromine sur l'humeur et utilisent des quantités de théobromine situées autour de 700 mg/jour comme décrit dans Mitchell et al. (2011). Enfin, dans une étude qui a comparé l'ingestion de théobromine à des doses de 250 mg par rapport à un placebo, il n'y avait pas de différences significatives dans l'augmentation de la fréquence cardiaque ni dans la pression artérielle systolique ou diastolique (Baggott et al., 2013). Le rapport de l'OMS (1991 ) décrit que l'ingestion de fortes doses de théobromine dans les apports quotidiens humains en chocolat de 50 à 100 g de cacao (0,8 à 1,5 g de théobromine) peut être associée dans certains cas à des sueurs, des tremblements et des maux de tête Il s'agit d'une dose d'environ huit fois supérieur à celui utilisé dans l'intervention diététique.

Pour toutes les données exposées, il est évident que la théobromine existant dans l'extrait de cacao qu'ils ingèrent dans l'intervention diététique est loin de tout effet toxique. Ce dosage nutritionnel correspond à un apport normal de Théobromine sous forme de chocolat.

Objectif principal Le présent projet de recherche observationnelle vise à évaluer l'activité d'un complément alimentaire Lit Control pH Up sans extrait sec de ginseng par rapport à un autre Lit Control pH Up avec extrait sec de cacao chez des sujets lithiasiques normouricémiques avec lithiase urique et/ou COM/Ac. a démontré de l'acide urique, pendant une période de 14 jours d'intervention. La principale variable d'étude sera la capacité d'inhibition de la cristallisation de l'acide urique dans la première urine du matin de 2 h.

Objectif secondaire Connaître le profil des paramètres biochimiques sanguins et urinaires des patients recrutés dans l'intervention nutritionnelle.

Conception de l'étude Essai observationnel non randomisé croisé et ouvert en simple aveugle. Définition de la population étudiée : critères de sélection

Les sujets atteints de lithiase urique ou de COM/Ac urinaire diagnostiqués, seront inclus dans l'étude. non hyperuricémique, il est entendu comme tel l'existence d'au moins un épisode précédent avec élimination externe du calcul par expulsion spontanée, lithotripsie extracorporelle ou autres techniques chirurgicales et analyse et identification ultérieures de celui-ci ainsi que l'absence d'hyperuricémie démontrable du données de :

• Antécédents cliniques, examen physique avec contrôle TA et explorations complémentaires
• Radiographie abdominale simple (système urinaire)
• Analyse biochimique et urinaire

Critère d'intégration:

Le patient:

• Vous avez plus de 18 ans et moins de 75 ans
• Vous avez présenté un épisode antérieur de lithiase urique objectivable
• Présente une normouricémie
• Possède les résultats des tests de laboratoire (biochimie et urine)
• Le patient accepte de participer et de collaborer à l'étude

Critère d'exclusion:

Le patient présente :

• Infection urinaire active
• Allergie au chocolat ou à la théobromine
• Créatinine sérique supérieure à 1,5 mg/dl
• Grossesse, période de lactation (femmes)
• Obstruction intestinale
• Hyperuricémie
• Traitement avec des diurétiques
• Traitement par allopurinol ou fébuxostat.
• Insuffisance cardiaque congestive
• Autres traitements pharmacologiques pour la prévention de l'hyperuricémie
• Insuffisance rénale chronique Echantillon de population de l'intervention Le nombre de patients sera de 60 (voir la justification du nombre de patients dans la section Echantillon de l'étude). Cette intervention sera réalisée sur un échantillon de patients atteints de lithiase urique ou d'acide urique COM/Ac urinaire, car il s'agit d'un échantillon de patients disponibles. Cela correspond à une étude préliminaire et son utilisation ne permet pas une extrapolation directe des données obtenues à la population générale. Cet échantillon disponible sera suffisamment décrit pour pouvoir faire une extrapolation prudente à la population qui pourrait être représentée par cet échantillon. Les études avec ces échantillons de population sont celles qui sont utilisées pour faire des études spécifiques sur les mêmes échantillons et pour réaliser des études expérimentales avec peu de sujets comme c'est le cas.

Parcours de recrutement L'échantillon de patients volontaires sera recruté par le Service d'Urologie de l'Hôpital de Manacor parmi ses patients répondant aux critères d'inclusion et non aux critères d'exclusion décrits ci-dessus.

Période d'observation L'investigateur doit recruter un minimum de 60 patients à partir du formulaire d'observation et avec les données recueillies à partir des antécédents cliniques existants, pendant une période de 36 mois, compte tenu du temps nécessaire au recrutement.

Description de l'intervention nutritionnelle Etape 1. L'exposition nutritionnelle consistera en la prise de 1 gélule du complément alimentaire à base de citrate et d'extrait végétal sans extrait de cacao dosé à raison d'une au petit-déjeuner et d'une autre au dîner, pendant une durée de 14 jours à un groupe de 30 patients.

Etape 2. L'exposition nutritionnelle consistera en la prise de 1 gélule du complément alimentaire à base de citrate et d'extrait végétal à l'extrait de cacao dosé à raison d'une au petit-déjeuner et d'une autre au dîner, pendant une période de 14 jours à un groupe de 30 malades.

Après chaque étape, une semaine de blanchiment sera effectuée et l'intervention nutritionnelle Initiale assignée. Chaque patient est assigné au hasard de successif à l'étape 1 ou à l'étape 2.

Sélection du groupe témoin Dans cette intervention il n'y a pas de groupe témoin, le propre L'individu sera évalué avant et après l'intervention nutritionnelle.

Échantillon d'étude. Prédétermination de la taille de l'échantillon Le fait qu'il s'agisse d'une étude pilote et réalisée dans des conditions de pratique clinique habituelles et de disposer de peu d'informations sur l'action du complément alimentaire complique la réalisation de l'hypothèse. Pour ce qui n'a pas été fait, le calcul initial de la taille de l'échantillon, car il s'agit d'une étude pilote observationnelle Modification initiale post-commercialisation des caractéristiques urinaires du patient. Le choix de 60 sujets est décidé en accord avec les chercheurs.

Les sujets retirés pour cause d'intolérance ne seront pas remplacés et seront inclus dans l'analyse des données. Les patients qui quittent l'étude en raison de toute autre circonstance, ils doivent être remplacés et ne seront pas inclus dans l'analyse statistique. Aucun facteur pertinent n'influence, comme les critères d'inclusion et d'exclusion, puisque chaque patient est son propre témoin. La variabilité est réduite, c'est pourquoi vous avez besoin d'une taille d'échantillon plus petite, afin de détecter une différence statistique entre le groupe d'intervention et le groupe de contrôle. L'étude croisée permet d'évaluer la réponse au traitement dans un court laps de temps, et la première intervention n'interfère pas avec celle de la deuxième étape. La période de blanchiment ou "washing" (wash-out) entre les deux étapes permet d'éviter d'éventuelles interférences entre les interventions de la première étape et de la seconde.

Cahier de collecte de données Dans les projets de recherche où les caractéristiques des échantillons sont étudiées et qui ne correspondent pas aux essais cliniques de nouveaux médicaments, le CRF n'est pas nécessaire, il n'est donc pas utilisé dans ce projet de recherche (loi 14/2007, du 3 juillet, de biomédecine Rechercher). Cette étude ne crée pas de fichier de données personnalisé puisque seul l'échantillon d'urine utilisé sera anonymisé en n'utilisant aucune donnée personnelle.

Processus L'étude impliquera pour chaque patient les opérations suivantes non incluses dans la pratique clinique habituelle. Obtention de l'urine du matin pendant 2 heures et collecte de l'urine pendant 24 heures selon les instructions avant chaque intervention diététique. Obtention du recueil des urines du matin de 2 heures des urines de 24 heures selon les consignes du dernier jour de l'intervention diététique pour chacun des deux groupes d'étude. Les Patients déposeront leurs prélèvements au Service d'Urologie de l'Hôpital Régional de Manacor auprès de votre médecin habituel. Les patients recrutés cèderont volontairement au Laboratoire de Recherche en Lithiase Rénale de l'UIB ses échantillons d'urine pour la réalisation du test de la capacité d'inhibition de la cristallisation acide de l'acide urique, principale variable d'étude et le dosage de la théobromine par technique de chromatographie liquide haute pression. et détection annualisée à travers un détecteur ultraviolet. Les autres déterminations biochimiques seront effectuées selon les protocoles établis dans la pratique clinique habituelle à l'Hôpital Comarcal de Manacor.

Variables de l'étude Variables sociodémographiques

• Âge : ans (année de naissance)
• Genre Homme Femme

• Poids / taille et IMC Variables cliniques Les variables à analyser seront

  • Pression artérielle
  • Facteurs intrinsèques et extrinsèques du patient
  • Date de début des symptômes
  • Symptômes et signes associés
  • Histoire personnelle
  • Traitements antérieurs
  • Effets indésirables attribuables à l'intervention nutritionnelle : Effets indésirables ils seront enregistrés lorsqu'ils apparaissent dans l'histoire clinique ou lorsqu'il existe dans l'histoire clinique des signes et symptômes cliniques permettant de les définir comme tels.

Variables biochimiques Les variables d'étude seront les paramètres biochimiques sanguins suivants et les urinoirs qui correspondent aux contrôles standardisés des patients lithiasiques : urine de 24 heures

• Créatinine
• Phosphate
• Acide urique
• Oxalate
• Citrate
• Calcium

• Magnésium

  urine de 2 heures

• Créatinine
• pH
• Capacité à inhiber la cristallisation de l'acide urique. Principale variable d'étude Plasma sanguin
• Créatinine
• Phosphate
• Calcium
• Magnésium
• Potassium
• Acide urique L'analyse de sang et d'urine de 24 heures sera effectuée à l'hôpital de Manacor (dans le cadre de la pratique clinique habituelle), le surplus sera détruit selon les protocoles établis pour les échantillons analysés comme chez tout autre patient. L'analyse effectuée sur l'urine pendant 2 heures (qui est celle qui sera effectuée dans le Laboratoire de recherche sur la lithiase rénale de l'Université des îles Baléares IUNICS), je ne sais pas prévoit qu'il y a des excédents d'échantillons d'urine . S'il existe, il sera détruit selon les protocoles établis pour lesdits échantillons par le laboratoire de recherche sur la lithiase rénale.

Horaire des activités

• Le démarrage prévu correspond au deuxième trimestre 2017 (autorisation définitive conditionnée CEIC).
• L'achèvement prévu correspond au troisième trimestre de 2018. Analyse statistique Une analyse descriptive de toutes les données démographiques et analytiques des volontaires. Les variables quantitatives continues détermineront la moyenne comme mesure de centralisation tandis que la variabilité sera définie par l'écart type et le coefficient de variation. L'analyse statistique des variables sera effectuée au moyen du test t de Student pour échantillons appariés pour la détermination des différences entre les deux moyennes d'échantillon et pour la construction de l'intervalle de confiance. Le test vérifie si les moyennes de deux échantillons distribués selon une forme normale sont les mêmes.