Estudo da Capacidade de Inibição da Cristalização do Ácido Úrico na Urina em um Grupo de Pacientes Litíásicos Após Ingestão de Suplemento Alimentar

Antecedentes A urolitíase é uma patologia conhecida desde a antiguidade embora não se conheçam totalmente as causas da formação de todos os diferentes tipos de cálculos existentes. Em consequência disso, apenas em alguns casos foi possível desenvolver um tratamento eficaz. A litíase renal afeta uma ampla faixa da população, variando de 4 a 15% de acordo com a amostra populacional estudada. É importante destacar a alta morbidade associada a esta patologia, já que entre 10 e 15% dos casos requerem tratamento cirúrgico e entre 20 e 30% requer internação. Entre todas as litíases, estima-se que a litíase úrica represente entre 10 e 15% de todos os casos e afete principalmente homens com mais de 50 anos, enquanto a litíase mista de oxalato de cálcio monohidratado e ácido úrico afete 2,5% de todos os casos. As litíases geradas pelo ácido úrico são uma patologia altamente recorrente, repetindo-se mesmo várias vezes durante o ano, e estão relacionadas com outras patologias como a diabetes e a obesidade. Isto implica um elevado custo estimado em biliões de euros por ano, sobretudo pela sua incidência em emergências médicas. Deve-se notar que entre 50 e 70% das pessoas que não recebem tratamento ou não mudam seus hábitos alimentares desenvolvem novo cálculo em um período de tempo inferior a 5 anos. É um facto contraído que o tipo e características da ração vão determinar o funcionamento do metabolismo ácido-base e as características da urina como pode ser o seu pH, a maior ou menor concentração de substâncias, bem como um conjunto de características que pode determinar a capacidade de cristalização das diferentes substâncias nele contidas, como o ácido úrico. É evidente que o problema médico que origina a litíase não deve ser tratado tão somente eliminando o mesmo, por meio das diferentes técnicas cirúrgicas disponíveis, mas também as alterações responsáveis ​​pelo seu uso devem ser modificadas e corrigidas treinando. Se essas alterações não forem modificadas, persiste o risco de gênese de novos cálculos. Os tratamentos farmacológicos até agora utilizados para tratar a litíase úrica baseiam-se na poderosa alcalinização da urina (através do uso de citrato ou bicarbonato) aumentando o pH urinário para evitar a cristalização do ácido úrico e a formação de novos cálculos renais. Esses tratamentos podem apresentar um problema a longo prazo e, como consequência, há um baixo percentual de adesão ao tratamento de cálculos de ácido úrico. Esses tratamentos prolongados podem aumentar o pH urinário acima de 6 unidades e acabar causando um tipo diferente de litíase renal, a fosfática, muito mais difícil de tratar, por aumentar a possibilidade de calcificação total do rim que isso implica. Portanto, é evidente que novas alternativas devem ser buscadas em substâncias de origem alimentar que possam facilitar os tratamentos dietéticos da referida patologia.

Actualmente existem no mercado suplementos alimentares à base de citrato, extractos de plantas que contribuem para o normal funcionamento do metabolismo ácido-base do organismo alcalinizando a urina (por exemplo Lit control pH up). Mas também existem outras abordagens para o problema da litíase baseadas em evitar ou diminuir a capacidade de cristalização da urina desenvolvidas pelo Laboratório de Pesquisa em Litíase Renal da Universidade de Illes Balears. Estas abordagens consistem na procura de inibidores da cristalização de origem natural. Um inibidor da cristalização corresponde a uma substância capaz de prevenir, retardar ou dificultar a cristalização de compostos insolúveis. Esta abordagem já foi iniciada com o trabalho de Bliznakov em 1965, mostrando que certas moléculas eram capazes de retardar a velocidade de crescimento da natureza cristalina de certas substâncias como resultado de sua adsorção (ligação) em superfícies de crescimento e as alterações correspondentes que isso causava. Durante este tempo Vermeulen et al., Fleisch et al. e Howard e cols mostraram que uma série de substâncias presentes na urina, incluindo o pirofosfato, foram capazes de impedir a cristalização dos sais de cálcio. Estas ideias também foram posteriormente desenvolvidas pelo Laboratório de Investigação da Litíase Renal observando que a referida capacidade inibitória da cristalização dos sais de cálcio também era constituída pelo fitato, substância que está presente em todas as sementes não refinadas (leguminosas, cereais, nozes,...) . Este processo levou à procura de substâncias naturais que apresentassem a referida capacidade de inibir, não a cristalização de sais de cálcio, mas a cristalização do ácido úrico. Dentre as inúmeras substâncias utilizadas nos testes in vitro observou-se que a teobromina, componente natural do cacau, produz tais efeitos em concentrações semelhantes às produzidas após a ingestão habitual de chocolate. Na Europa, a ingestão de chocolate é de aproximadamente 6 a 12 kg por pessoa e por ano. Por este motivo, pretende-se reduzir a capacidade de inibição do ácido úrico da urina por um teste in vitro após a ingestão de um suplemento determinado alimento Para este fim, serão utilizadas amostras de urina de pacientes voluntários que fornecerão à Renal Laboratório de Pesquisa de Litíase atribuído ao IUNICS (Universidade das Ilhas Baleares) antes e depois da ingestão de- 3 - um determinado suplemento alimentar por um tempo estabelecido.

Justificativa O Laboratório de Pesquisa em Litíase Renal desde 1998 tem como uma de suas finalidades estudar a relação entre as características da urina e os diferentes tipos de litíase existentes. Como indicamos uma das litíases com grande incidência é a litíase de ácido úrico ou oxalato de cálcio monohidratado/ácido úrico. Atualmente, a relação entre a capacidade de inibir a cristalização do ácido úrico na urina após a ingestão de certos suplementos alimentares.

A urina é um produto da filtração do sangue que reflete sua composição, incluindo água e moléculas de baixo peso molecular, como sais, vitaminas, minerais, etc. no aumento da excreção urinária de teobromina, um inibidor da cristalização do ácido úrico.

Devido a isso, a modificação da capacidade de cristalização do ácido úrico na urina deve ser claramente refletida. Naturalmente, além dessa variável principal, a urina deve ser determinada em uma série de variáveis ​​secundárias, como pH urinário, concentração de teobromina e todos os outros parâmetros urinários importantes na patologia litiásica.

Objetivo principal e objetivos secundários Atualmente, a relação entre a capacidade de inibir a cristalização do ácido úrico pela urina devido à ingestão de certos alimentos ou suplementos alimentares e a concentração de teobromina e o pH urinário. Portanto, o objetivo principal é avaliar a capacidade de inibição da cristalização do ácido úrico pela urina em pacientes diagnosticados com litíase úrica ou oxalato de cálcio monohidratado/ácido úrico, após ingestão de suplemento alimentar com extrato de cacau. Isso permitiria utilizar a capacidade de inibição da cristalização do ácido úrico pela urina, como um possível indicador de prevenção da litíase úrica ou oxalato de cálcio monohidratado/ácido úrico por efeito da alimentação.

Hipótese A hipótese inicial deste estudo corresponde ao possível aumento da capacidade de inibir a cristalização do ácido úrico pela urina de indivíduos que tenham ingerido alimentos que contenham cacau ou extrato de cacau. Assim será estudada a relação entre a ingestão de um complemento específico, o estado nutricional e a capacidade de inibir a cristalização do ácido úrico pela urina. Um aumento na capacidade de inibir a cristalização do ácido úrico na urina seria útil para prevenir a cristalização do ácido úrico, que é a origem dos cálculos de ácido úrico ou cálculos mistos de oxalato de cálcio monohidratado / ácido úrico.

Desenho do trabalho e metodologia Grupo de estudo A capacidade inibitória da cristalização do ácido úrico da urina será estudada em dois grupos de pacientes que serão propostos para tomar o suplemento alimentar à base de citrato e extratos vegetais e o suplemento alimentar à base de citrato e extratos vegetais com extrato de cacau durante um período de 14 dias. A estes grupos será fornecido o suplemento alimentar que deverão consumir durante o período de 14 dias juntamente com a sua dieta habitual.

Intervenção dietética O suplemento alimentar a consumir será Lit Control pH Up sem extrato seco de ginseng (Panax ginseng, raiz) e o mesmo Lit Control pH Up com extrato seco de cacau (Theobroma cacao, fruta) que correspondem às cápsulas com extrato de cacau . A dose será de 2 cápsulas de 750 mg por indivíduo, administradas na proporção de uma no café da manhã e outra no jantar. Cada participante receberá gratuitamente o número necessário de cápsulas nutricionais da intervenção nutricional.

Composição dos suplementos nutricionais da intervenção nutricional (cápsula de 750 mg de peso)

• Lit control pH up (com extrato seco de cacau): Citrato de potássio, citrato de magnésio, extrato seco de cacau (Theobroma cacao, 60 mg de teobromina), maltodextrina (agente de volume), dióxido de silício (antiaglomerante), estearato de magnésio (fluidificação), zinco gluconato, vitamina A. Cobertura: gelatina, dióxido de titânio (opacificante), ferro amarelo ferrugem (corante), indigotina-FD e C Blue2 (corante). NC: 172249.2. Cápsula de peso 750 mg
• Lit control pH up (sem extrato seco de cacau): Citrato de potássio, citrato de magnésio, maltodextrina (agente de volume), dióxido de silício (antiaglomerante), estearato de magnésio (fluidificante), gluconato de zinco, vitamina A. Cobertura: gelatina, dióxido de titânio (opacificante) , ferro amarelo ferrugem (corante), indigotina-FD e C Blue2 (corante). Peso 750 mg cápsula Ausência de efeitos adversos/secundários do suplemento alimentar Teobromina corresponde a um alcaloide fitocomponente encontrado em altas concentrações no chocolate, de fato um pedaço de 50 g de chocolate preto contém entre 237 e 519 mg de teobromina e diariamente muitas pessoas consomem mais que essa quantidade sem apresentar efeitos colaterais por se tratar de um alimento. É evidente que a quantidade diária de teobromina ingerida como extrato de cacau corresponderia aproximadamente a uma quantidade de chocolate localizada entre cerca de 11-25 g, quantidade de consumo que pode ser considerada normal em uma dieta. Em um artigo de Birkett et al (1985), onde 200 mg de teobromina foram ingeridos por via oral três vezes ao dia, não foram observados sintomas clínicos ou atividade farmacológica. Nem a ingestão de teobromina como chocolate doce na dose de 6 mg / kg · dia (para uma pessoa de 70 kg correspondem a 420 mg / dia de teobromina) causa efeitos Ensaios clínicos em seres humanos (Shively et al., 1985). Existem diferentes estudos que determinam o efeito da teobromina no humor e utilizam quantidades de teobromina localizadas em torno de 700 mg/dia conforme descrito em Mitchell et al. (2011). Finalmente, em um estudo que comparou a ingestão de teobromina em doses de 250 mg em comparação com placebo, não houve diferenças significativas no aumento da frequência cardíaca nem na pressão arterial sistólica ou diastólica (Baggott et al., 2013). O relatório da OMS (1991 ) descreve que a ingestão de altas doses de teobromina na ingestão diária humana de chocolate de 50-100 g de cacau (0,8-1,5 g de teobromina) pode estar associada, em alguns casos, a sudorese, tremores e dor de cabeça. oito vezes maior do que o utilizado na dietética de intervenção.

Por todos os dados expostos fica evidente que a teobromina existente no extrato de cacau que irão ingerir na intervenção dietética está longe de qualquer efeito tóxico. Esta dosagem nutricional corresponde a uma ingestão normal de Teobromina na forma de chocolate.

Objetivo principal O presente projeto de pesquisa observacional visa avaliar a atividade de um suplemento alimentar Lit Control pH Up sem extrato seco de ginseng em comparação com outro Lit Control pH Up com extrato seco de cacau em indivíduos litiásicos normoicêmicos com litíase por ácido úrico e/ou COM/Ac. demonstraram ácido úrico, durante um período de 14 dias de intervenção. A principal variável de estudo será a capacidade de inibição da cristalização do ácido úrico na primeira urina da manhã de 2 h.

Objetivo secundário Conhecer o perfil dos parâmetros bioquímicos sanguíneos e urinários dos pacientes recrutados na intervenção nutricional.

Desenho do estudo Ensaio observacional não randomizado cruzado e aberto a simples cego. Definição da população do estudo: critérios de seleção

Serão incluídos no estudo os indivíduos com litíase úrica ou COM/Ac urinária diagnosticados. não hiperuricêmica, entende-se como tal a existência de pelo menos um episódio anterior com eliminação externa do cálculo por expulsão espontânea, litotripsia extracorpórea ou outras técnicas cirúrgicas e posterior análise e identificação das mesmas, bem como a ausência de hiperuricemia demonstrável do dados de:

• História clínica, exame físico com controle do TA e explorações complementares
• Radiografia simples de abdome (sistema urinário)
• Análise bioquímica e urinária

Critério de inclusão:

O paciente:

• Você tem mais de 18 anos e menos de 75 anos
• Você apresentou um episódio anterior de litíase úrica objetificável
• Apresenta normoricemia
• Possui os resultados dos exames laboratoriais (bioquímica e urina)
• O paciente concorda em participar e colaborar no estudo

Critério de exclusão:

O paciente apresenta:

• infecção urinária ativa
• Alergia a chocolate ou teobromina
• Creatinina sérica maior que 1,5 mg/dl
• Gravidez, período de lactação (mulheres)
• Obstrução intestinal
• Hiperuricemia
• Tratamento com diuréticos
• Tratamento com alopurinol ou febuxostate.
• Insuficiência cardíaca congestiva
• Outros tratamentos farmacológicos para a prevenção da hiperuricemia
• Insuficiência renal crônica Amostra populacional da intervenção O número de pacientes será de 60 (ver justificativa do número de pacientes na seção Amostra do estudo). Esta intervenção será realizada em uma amostra de pacientes com litíase úrica ou COM urinária/Ácido úrico, por se tratar de uma amostra de pacientes disponíveis. Trata-se de um estudo preliminar e a sua utilização não permite a extrapolação direta dos dados obtidos para a população em geral. Essa amostra disponível será suficientemente descrita para poder fazer uma extrapolação cautelosa para a população que poderia ser representada por essa amostra. Os estudos com essas amostras populacionais são os que servem para fazer estudos específicos sobre as mesmas amostras e para realizar estudos experimentais com poucos sujeitos como é este caso.

Via de recrutamento A amostra de pacientes voluntários será recrutada pelo Serviço de Urologia do Hospital de Manacor entre seus pacientes que preencham os critérios de inclusão e não os critérios de exclusão descritos acima.

Período de observação O investigador deve recrutar um mínimo de 60 pacientes a partir de formulário observacional e com os dados coletados das histórias clínicas existentes, durante um período de 36 meses, considerando o tempo necessário para o recrutamento.

Descrição da intervenção nutricional Etapa 1. A exposição nutricional consistirá na ingestão de 1 cápsula do suplemento alimentar à base de citrato e extrato vegetal sem extrato de cacau dosado na proporção de um no café da manhã e outro no jantar, durante um período de 14 dias a um grupo de 30 pacientes.

Etapa 2. A exposição nutricional consistirá na ingestão de 1 cápsula do suplemento alimentar à base de citrato e extrato vegetal com extrato de cacau dosado na proporção de um no café da manhã e outro no jantar, durante um período de 14 dias a um grupo de 30 pacientes.

Após cada etapa, será realizada uma semana de clareamento e será atribuída a intervenção nutricional inicial. Cada paciente é designado aleatoriamente de sucessivamente para o Estágio 1 ou Estágio 2.

Seleção do grupo controle Nesta intervenção não há grupo controle, o próprio indivíduo será avaliado antes e após a intervenção nutricional.

Amostra de estudo. Predeterminação do tamanho da amostra O fato de ser um estudo piloto e realizado em condições de prática clínica usual e ter poucas informações sobre a ação da alimentação complementar dificulta a concretização da hipótese. Para o que não foi feito cálculo inicial do tamanho da amostra, por se tratar de um estudo piloto observacional. Modificação inicial pós-comercialização das características da urina do paciente. A escolha dos 60 sujeitos é decidida de comum acordo com os pesquisadores.

Sujeitos retirados por intolerância não serão substituídos e serão incluídos na análise dos dados. Os pacientes que abandonarem o estudo por qualquer outra circunstância deverão ser substituídos e não serão incluídos na análise estatística. Não há influência de fatores relevantes como critérios de inclusão e exclusão, pois cada paciente serve como seu próprio controle. A variabilidade é reduzida, por isso você precisa de um tamanho de amostra menor, a fim de detectar diferença estatística entre o grupo de intervenção e o grupo de controle. O estudo transversal permite avaliar a resposta ao tratamento em um curto período de tempo, sendo que a primeira intervenção não interferiu na segunda etapa. O período de branqueamento ou "washing" (wash-out) entre as duas fases permite evitar possíveis interferências entre as intervenções da primeira fase e da segunda.

Caderno de recolha de dados Nos projectos de investigação onde se estudam as características das amostras e que não correspondam a ensaios clínicos de novos medicamentos não é necessário o CRF pelo que não é utilizado neste projecto de investigação (Lei 14/2007, de 3 de Julho, de Biomedicina Pesquisar). Este estudo não cria arquivo de dados personalizados, pois apenas a amostra de urina usada será anonimizada por não usar nenhum dado pessoal.

Processo O estudo envolverá para cada paciente as seguintes operações não incluídas na prática clínica usual. Obtenção de urina matinal por 2 horas e coleta de urina por 24 horas de acordo com as instruções antes de cada intervenção dietética. Obtenção da coleta de urina matinal de 2 horas da urina de 24 horas de acordo com as instruções do último dia da intervenção dietética para cada um dos dois grupos de estudo. Os Pacientes depositarão suas amostras no Departamento de Urologia do Hospital Regional de Manacor ao seu médico habitual. Os pacientes recrutados cederão voluntariamente ao Laboratório de Pesquisa em Litíase Renal da UIB suas amostras de urina para a realização do teste da capacidade de inibição da cristalização ácida do ácido úrico, variável principal do estudo e a determinação da teobromina pela técnica de cromatografia líquida de alta pressão e detecção anualizada através de detector ultravioleta. As demais determinações bioquímicas serão realizadas de acordo com os protocolos estabelecidos na prática clínica habitual do Hospital Comarcal de Manacor.

Variáveis ​​de estudo Variáveis ​​sociodemográficas

• Idade: anos (ano de nascimento)
• Gênero Masculino Feminino

• Peso/altura e IMC Variáveis ​​clínicas As variáveis ​​a analisar serão

  • Pressão sanguínea
  • Fatores intrínsecos e extrínsecos do paciente
  • Data de início dos sintomas
  • Sintomas e sinais acompanhantes
  • História pessoal
  • tratamentos anteriores
  • Efeitos adversos atribuíveis à intervenção nutricional: Efeitos adversos serão registrados quando aparecerem na história clínica ou quando na história clínica houver sinais e sintomas clínicos que permitam defini-los como tal.

Variáveis ​​bioquímicas As variáveis ​​de estudo serão os seguintes parâmetros bioquímicos sanguíneos e miccionais que correspondem aos controles padronizados de pacientes litiásicos: urina de 24 horas

• Creatinina
• Fosfato
• Ácido úrico
• Oxalato
• Citrato
• Cálcio

• Magnésio

  urina de 2 horas

• Creatinina
• pH
• Capacidade de inibir a cristalização do ácido úrico. Variável principal do estudo Plasma sanguíneo
• Creatinina
• Fosfato
• Cálcio
• Magnésio
• Potássio
• Ácido úrico As análises de sangue e urina de 24 horas serão realizadas no Hospital de Manacor (dentro da prática clínica habitual), o excedente será destruído de acordo com os protocolos estabelecidos para as amostras analisadas como em qualquer outro paciente. A análise realizada na urina por 2 horas (que é a que será realizada no Laboratório de pesquisa em litíase renal da Universidade das Ilhas Baleares IUNICS), não sei, prevê que haja excedentes de amostras de urina . Caso exista, será destruído de acordo com os protocolos estabelecidos para tais amostras pelo Laboratório de Pesquisa em Litíase Renal.

Cronograma de atividades

• O início previsto corresponde ao segundo trimestre de 2017 (condicionada à autorização final CEIC).
• A conclusão prevista corresponde ao terceiro trimestre de 2018. Análise estatística Uma análise descritiva de todos os dados demográficos e analíticos dos voluntários. As variáveis ​​quantitativas contínuas determinarão a média como medida de centralização enquanto a variabilidade será definida pelo desvio típico e pelo coeficiente de variação. A análise estatística das variáveis ​​será realizada por meio do teste t de Student para amostras pareadas para a determinação das diferenças entre as duas médias amostrais e para a construção do intervalo de confiança. O teste verifica se as médias de duas amostras distribuídas em uma forma normal são iguais.