Studie van het kristallisatie-inhibitievermogen van het urinezuur in urine bij een groep lithiasische patiënten na inname van een voedingssupplement

Achtergrond Urolithiasis is een pathologie die al sinds de oudheid bekend is, hoewel de oorzaken van de vorming van alle verschillende soorten tandsteen niet volledig bekend zijn. Als gevolg hiervan is het slechts in sommige gevallen mogelijk geweest om een ​​efficiënte behandeling te ontwikkelen. Nierlithiasis treft een breed scala van de bevolking, variërend van 4 tot 15% volgens de bestudeerde populatiesteekproef. Het is belangrijk om de hoge morbiditeit die met deze pathologie gepaard gaat te benadrukken, aangezien tussen 10 en 15% van de gevallen chirurgische behandeling vereist en tussen 20 en 30% ziekenhuisopname. Van alle lithiasis wordt geschat dat urinezuurlithiasis verantwoordelijk is voor tussen de 10 en 15% van alle gevallen en vooral mannen ouder dan 50 jaar treft, terwijl gemengde lithiasis van calciumoxalaatmonohydraat en urinezuur 2,5% van alle gevallen treft. Lithiasis veroorzaakt door urinezuur is een sterk terugkerende pathologie, die zich zelfs meerdere keren per jaar herhaalt, en is gerelateerd aan andere pathologieën zoals diabetes en obesitas. Dit brengt hoge kosten met zich mee, geschat op miljarden euro's per jaar, vooral voor de incidentie ervan in medische noodsituaties. Opgemerkt moet worden dat tussen de 50 en 70% van de mensen die geen behandeling krijgen of hun voedingsgewoonten niet veranderen, binnen een tijdsbestek van minder dan 5 jaar nieuwe tandsteen ontwikkelen. Is een vaststaand feit dat het type en de kenmerken van het voer de werking van het zuur-base-metabolisme en de kenmerken van de urine zullen bepalen, zoals de pH, de grotere of kleinere concentratie van stoffen, evenals een reeks kenmerken dat kan het kristallisatievermogen bepalen van de verschillende stoffen die erin zitten, zoals urinezuur. Het is duidelijk dat het medische probleem dat lithiasis veroorzaakt niet moet worden behandeld, dus alleen het elimineren van hetzelfde probleem, door middel van de verschillende beschikbare chirurgische technieken, maar ook de veranderingen die verantwoordelijk zijn voor het gebruik ervan, moeten worden aangepast en gecorrigeerd. Als deze wijzigingen niet worden gewijzigd, blijft het risico van het ontstaan ​​van nieuw tandsteen bestaan. De farmacologische behandelingen die tot nu toe zijn gebruikt om urinezuurlithiasis te behandelen, zijn gebaseerd op de krachtige alkalinisatie van urine (door gebruik van citraat of bicarbonaat), waardoor de urine-pH wordt verhoogd om kristallisatie van urinezuur en de vorming van nieuwe nierstenen te voorkomen. Deze behandelingen kunnen een langdurig probleem vormen en als gevolg daarvan is er een laag percentage therapietrouw bij de behandeling van urinezuurstenen. Deze langdurige behandelingen kunnen de pH van de urine verhogen tot meer dan 6 eenheden en uiteindelijk een ander type nierlithiasis veroorzaken, het fosfaat, dat veel moeilijker te behandelen is, door de kans op totale verkalking van de nier die het met zich meebrengt, te vergroten. Daarom is het duidelijk dat nieuwe alternatieven moeten worden gezocht in stoffen van voedselbron die de dieetbehandelingen van genoemde pathologie zouden kunnen vergemakkelijken.

Er zijn momenteel voedingssupplementen op basis van citraat op de markt, plantenextracten die bijdragen tot de normale werking van de zuur-base-stofwisseling van het organisme dat de urine alkaliseert (bijvoorbeeld Lit control pH up). Maar er zijn ook andere benaderingen van het probleem van lithiasis gebaseerd op het vermijden of verminderen van de kristallisatiecapaciteit van urine, ontwikkeld door het Renal Lithiasis Research Laboratory van de Universiteit van de Illes Balears. Deze benaderingen bestaan ​​uit het zoeken naar remmers van de kristallisatie van natuurlijke oorsprong. Een kristallisatieremmer komt overeen met een stof die de kristallisatie van onoplosbare verbindingen kan voorkomen, vertragen of belemmeren. Deze benadering was al begonnen met het werk van Bliznakov in 1965, waaruit bleek dat bepaalde moleculen in staat waren de groeisnelheid van de kristallijne aard van bepaalde stoffen te vertragen als gevolg van hun adsorptie (binding) aan groeioppervlakken en de bijbehorende veranderingen die dit veroorzaakte. Gedurende deze tijd hebben Vermeulen et al., Fleisch et al. en Howard en cols toonden aan dat een reeks stoffen die in de urine aanwezig zijn, waaronder pyrofosfaat, in staat waren de kristallisatie van de calciumzouten te voorkomen. Ook deze ideeën werden later ontwikkeld door het Lithiasis Research Laboratory Renal, waarbij werd opgemerkt dat genoemde remmende capaciteit van de kristallisatie van calciumzouten ook werd gemaakt door fytaat, een stof die aanwezig is in alle ongeraffineerde zaden (peulvruchten, granen, noten, ...) . Dit proces leidde tot het zoeken naar natuurlijke stoffen die het genoemde vermogen vertoonden om niet de kristallisatie van calciumzouten te remmen, maar de kristallisatie van urinezuur. Van de talrijke stoffen die in de in vitro tests werden gebruikt, werd waargenomen dat theobromine, het natuurlijke bestanddeel van cacao, genoemde effectconcentraties produceert die vergelijkbaar zijn met die geproduceerd na de gebruikelijke inname van chocolade. In Europa ligt de inname van chocolade tussen de 6 en 12 kg per persoon per jaar. Om deze reden is het de bedoeling om het remmend vermogen van het urinezuur uit de urine te verminderen door middel van een in vitro test na inname van een supplement bepaald voedsel. Hiervoor zullen urinemonsters van patiënten worden gebruikt vrijwilligers die aan de nier zullen leveren Lithiasis Research Laboratory toegewezen aan de IUNICS (Universiteit van de Balearen) voor en na de inname van - 3 - een bepaald voedingssupplement voor een bepaalde tijd gesetteld.

Motivering Het sinds 1998 opgerichte onderzoekslaboratorium voor nierlithiasis heeft als een van de doelstellingen het bestuderen van de relatie tussen de kenmerken van urine en de verschillende soorten bestaande lithiasis. Zoals we hebben aangegeven, is een van de lithiasen met een grote incidentie lithiasis van urinezuur of calciumoxalaatmonohydraat / urinezuur. Momenteel wordt de relatie tussen het vermogen om kristallisatie van urinezuur uit urine na inname van bepaalde voedingssupplementen te remmen.

Urine is een product van bloedfiltratie dat zijn samenstelling weerspiegelt, inclusief water en moleculen met een laag molecuulgewicht zoals zouten, vitamines, mineralen, enz. Dienovereenkomstig zal de inname van bepaalde voedingsmiddelen, zoals chocolade, cacao of een extract daarvan, worden weerspiegeld in een toename van de uitscheiding via de urine van theobromine, een remmer van de kristallisatie van urinezuur.

Hierdoor moet de wijziging van het kristallisatievermogen van urinezuur in de urine duidelijk tot uiting komen. Uiteraard moet urine, afgezien van deze hoofdvariabele, worden bepaald in een reeks secundaire variabelen, zoals urine-pH, concentratie van theobromine en alle andere belangrijke urinaire parameters in de pathologie van de lithiasica.

Hoofddoel en secundaire doelstellingen Momenteel is de relatie tussen het vermogen om kristallisatie van urinezuur door de urine te remmen als gevolg van de inname van bepaalde voedingsmiddelen of voedingssupplementen en de theobromineconcentratie en pH in de urine. Daarom is het hoofddoel het evalueren van de remmingscapaciteit van de kristallisatie van urinezuur door urine bij patiënten met de diagnose urinelithiasis of calciumoxalaatmonohydraat/urinezuur, na inname van een voedingssupplement met cacao-extract. Dit zou het mogelijk maken om de capaciteit van remming van de kristallisatie van urinezuur door urine te gebruiken, als een mogelijke indicator voor de preventie van urinelithiasis of calciumoxalaatmonohydraat / zure urine als gevolg van het effect van voedsel.

Hypothese De uitgangshypothese van dit onderzoek komt overeen met de mogelijke toename van het vermogen om de kristallisatie van urinezuur te remmen door urine van proefpersonen die voedsel hebben gegeten dat cacao of cacao-extract bevat. Zo zal de relatie tussen de inname van een specifiek complement bestudeerd worden, de voedingstoestand en het vermogen om de kristallisatie van urinezuur door de urine te remmen. Een toename van het vermogen om de kristallisatie van urinezuur van urine te remmen zou nuttig zijn om de kristallisatie van urinezuur te voorkomen, wat de oorsprong is van urinezuurstenen of gemengde calciumoxalaatmonohydraat / zure urinestenen.

Werkopzet en methodologie Studiegroep Het remmend vermogen van de urinezuurkristallisatie van urine zal bestudeerd worden bij twee groepen patiënten die voorgesteld zullen worden het voedingssupplement op basis van citraat en plantenextracten en het voedingssupplement op basis van citraat en plantenextracten te nemen met cacao-extract gedurende een periode van 14 dagen. Aan deze groepen wordt het voedingssupplement verstrekt dat zij gedurende 14 dagen naast uw gebruikelijke voeding dienen te consumeren.

Dieetinterventie Het te consumeren voedingssupplement is Lit Control pH Up zonder droog extract van ginseng (Panax ginseng, wortel) en dezelfde Lit Control pH Up met droog cacao-extract (Theobroma cacao, fruit) die overeenkomen met de capsules met cacao-extract . De dosis is 2 capsules van 750 mg per persoon, gedoseerd in een dosering van één tijdens het ontbijt en één tijdens het avondeten. Elke deelnemer krijgt gratis het benodigde aantal voedingscapsules van de voedingsinterventie.

Samenstelling van voedingssupplementen van de voedingsinterventie (capsule van 750 mg gewicht)

• Lit control pH omhoog (met droog cacao-extract): Kaliumcitraat, magnesiumcitraat, droog extract van cacao (Theobroma cacao, 60 mg theobromine), maltodextrine (vulstof), siliciumdioxide (antiklontermiddel), magnesiumstearaat (fluïdisatie), zink gluconaat, vitamine A. Dekking: gelatine, titaandioxide (opacifier), roestgeel ijzer (kleurstof), indigotine-FD & C Blue2 (kleurstof). GN: 172249.2. Gewicht capsule 750 mg
• Lit control pH omhoog (zonder droog cacao-extract): Kaliumcitraat, citraatmagnesium, maltodextrine (vulstof), siliciumdioxide (antiklontermiddel), magnesiumstearaat (fluïdiserend), zinkgluconaat, vitamine A. Dekking: gelatine, titaandioxide (troebel maken) , roestgeel ijzer (kleurstof), indigotine-FD & C Blue2 (kleurstof). Gewicht 750 mg capsule Afwezigheid van nadelige / secundaire effecten van het voedingssupplement Theobromine komt overeen met een fytocomponent-alkaloïde die in hoge concentraties in chocolade wordt aangetroffen, in feite bevat een stuk van 50 g chocoladezwart tussen 237 en 519 mg theobromine en dagelijks consumeren veel mensen meer dan deze hoeveelheid zonder bijwerkingen omdat het een levensmiddel is. Het is duidelijk dat de dagelijkse hoeveelheid theobromine die als extract van cacao wordt ingenomen, ruwweg overeenkomt met een hoeveelheid chocolade tussen ongeveer 11-25 g, een hoeveelheid consumptie die als normaal kan worden beschouwd op een dieet. In een artikel van Birkett et al (1985) waarin driemaal daags 200 mg theobromine oraal werd ingenomen, werden geen klinische symptomen of farmacologische activiteit waargenomen. Noch de inname van theobromine als zoete chocolade in een dosis van 6 mg/kg·dag (voor een persoon van 70 kg komt overeen met 420 mg/dag theobromine) veroorzaakt effecten Klinische proeven bij mensen (Shively et al., 1985). Er zijn verschillende onderzoeken die het effect van theobromine op de stemming bepalen en hoeveelheden theobromine gebruiken rond de 700 mg/dag zoals beschreven in Mitchell et al. (2011). Tot slot, in een studie waarin de inname van theobromine in doses van 250 mg werd vergeleken met placebo, waren er geen significante verschillen in de verhoogde hartslag, noch in systolische of diastolische bloeddruk (Baggott et al., 2013). Het WHO-rapport (1991) ) beschrijft dat de inname van hoge doses theobromine bij menselijke dagelijkse inname van chocolade van 50-100 g cacao (0,8-1,5 g theobromine) in sommige gevallen gepaard kan gaan met zweten, beven en pijn in het hoofd. Dit is een dosis van ongeveer acht keer hoger dan in de interventiediëtetiek.

Voor alle blootgestelde gegevens is het duidelijk dat de theobromine die aanwezig is in het extract van cacao dat ze zullen innemen tijdens de dieetinterventie, verre van enig effect toxisch is. Deze voedingsdosering komt overeen met een normale inname van theobromine in de vorm van chocolade.

Hoofddoel Het huidige observationele onderzoeksproject heeft tot doel de activiteit van een voedingssupplement Lit Control pH Up zonder droog ginseng-extract te evalueren in vergelijking met een ander Lit Control pH Up met droog cacao-extract bij lithiasische personen normouricemic met urinezuurlithiasis en/of COM/Ac. aangetoond urinezuur, gedurende een periode van 14 dagen interventie. De belangrijkste onderzoeksvariabele is het remmingsvermogen van de kristallisatie van urinezuur in de eerste ochtendurine van 2 uur.

Nevendoel Het profiel kennen van de biochemische bloed- en urinaire parameters van de patiënten die worden aangeworven voor de voedingsinterventie.

Onderzoeksopzet Niet-gerandomiseerde observationele studie gekruist en open voor enkelblinden. Definitie van de onderzoekspopulatie: selectiecriteria

Proefpersonen met urinezuurlithiasis of urinaire COM / Ac-diagnose zullen in het onderzoek worden opgenomen. niet hyperurikemie, wordt als zodanig begrepen het bestaan ​​van ten minste één voorgaande episode met externe eliminatie van de berekening door spontane expulsie, extracorporale lithotripsie of andere chirurgische technieken en daaropvolgende analyse en identificatie daarvan, evenals de afwezigheid van aantoonbare hyperurikemie van de gegevens van:

• Klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek met TA-controle en complementaire verkenningen
• Eenvoudige abdominale röntgenfoto (urinestelsel)
• Biochemische en urineanalyse

Inclusiecriteria:

De patient:

• U bent ouder dan 18 en jonger dan 75 jaar
• U heeft een eerdere episode van objectiveerbare urinezuurlithiasis gepresenteerd
• Presenteert normourikemie
• Beschikt over de resultaten van laboratoriumtesten (biochemie en urine)
• De patiënt stemt ermee in om deel te nemen aan en mee te werken aan het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

De patiënt presenteert:

• Actieve urineweginfectie
• Allergie voor chocolade of theobromine
• Serumcreatinine hoger dan 1,5 mg / dl
• Zwangerschap, lactatieperiode (vrouwen)
• Darmobstructie
• Hyperurikemie
• Behandeling met diuretica
• Behandeling met allopurinol of febuxostat.
• Congestief hartfalen
• Andere farmacologische behandelingen ter voorkoming van hyperurikemie
• Chronisch nierfalen Populatiesteekproef van de interventie Het aantal patiënten zal 60 zijn (zie de verantwoording voor het aantal patiënten in de sectie Onderzoekssteekproef). Deze ingreep zal worden uitgevoerd bij een steekproef van patiënten met urinezuurlithiasis of urinaire COM / Ac urinezuur, aangezien het een steekproef van beschikbare patiënten is. Dit komt overeen met een voorbereidende studie en het gebruik ervan maakt een directe extrapolatie van de verkregen gegevens naar de algemene bevolking niet mogelijk. Deze beschikbare steekproef zal voldoende beschreven worden om een ​​voorzichtige extrapolatie te kunnen maken naar de populatie die door die steekproef vertegenwoordigd zou kunnen worden. De onderzoeken met deze populatiesteekproeven zijn degenen die worden gebruikt om specifiek onderzoek te doen naar dezelfde steekproeven en om experimenten uit te voeren met weinig proefpersonen, zoals in dit geval.

Wervingsroute De steekproef van vrijwillige patiënten zal worden gerekruteerd door de Dienst Urologie van Hospital de Manacor onder haar patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria en niet aan de hierboven beschreven exclusiecriteria.

Observatieperiode De onderzoeker moet gedurende een periode van 36 maanden minimaal 60 patiënten rekruteren uit de observatievorm en met de verzamelde gegevens uit de bestaande klinische geschiedenis, rekening houdend met de tijd die nodig is voor de rekrutering.

Beschrijving van de voedingsinterventie Fase 1. De nutritionele blootstelling zal bestaan ​​uit de inname van 1 capsule van het voedingssupplement op basis van citraat en plantenextract zonder cacao-extract, gedoseerd in een dosering van één capsule tijdens het ontbijt en één capsule tijdens het avondeten, gedurende een periode van 14 dagen aan een groep van 30 patiënten.

Fase 2. De nutritionele blootstelling zal bestaan ​​uit de inname van 1 capsule van het voedingssupplement op basis van citraat en plantenextract met cacao-extract gedoseerd in een dosering van één tijdens het ontbijt en één tijdens het avondeten, gedurende een periode van 14 dagen aan een groep van 30 patiënten.

Na elke fase wordt een week gebleekt en wordt de initiële voedingsinterventie toegewezen. Elke patiënt wordt willekeurig toegewezen van opeenvolgend naar fase 1 of fase 2.

Selectie van de controlegroep Bij deze interventie is er geen controlegroep, de eigen persoon wordt voor en na de voedingsinterventie geëvalueerd.

Bestudeer monster. Vooraf bepalen van de steekproefomvang Het feit dat het een pilotstudie is en wordt uitgevoerd onder de omstandigheden die in de klinische praktijk gebruikelijk zijn en dat er weinig informatie is over de werking van het complementaire voedsel, bemoeilijkt de realisatie van de hypothese. Voor wat er niet is gedaan, is een initiële berekening van de steekproefomvang uitgevoerd, omdat het een observationele pilotstudie is. Initiële postmarketingaanpassing van de urinekenmerken van de patiënt. De keuze van 60 proefpersonen wordt in samenspraak met de onderzoekers bepaald.

Proefpersonen die vanwege intolerantie zijn teruggetrokken, worden niet vervangen en worden meegenomen in de analyse van de gegevens. Patiënten die het onderzoek verlaten vanwege een andere omstandigheid, moeten worden vervangen en worden niet opgenomen in de statistische analyse. Geen relevante factoren zoals in- en uitsluitingscriteria, aangezien elke patiënt als zijn eigen controle fungeert. De variabiliteit is verminderd, daarom heb je een kleinere steekproef nodig om statistisch verschil tussen de interventiegroep en de controlegroep te detecteren. De kruisstudie maakt het mogelijk om de respons op de behandeling in korte tijd te evalueren, en de eerste interventie interfereerde niet met die van de tweede fase. De periode van bleken of "wassen" (uitwassen) tussen de twee fasen maakt het mogelijk om mogelijke interferenties tussen interventies van de eerste fase en de tweede te voorkomen.

Notitieboekje voor gegevensverzameling In onderzoeksprojecten waarbij de kenmerken van monsters worden bestudeerd en die niet overeenkomen met klinische proeven met nieuwe medicijnen, is de CRF niet nodig, dus wordt deze niet gebruikt in dit onderzoeksproject (wet 14/2007 van 3 juli van Biomedical Onderzoek). Deze studie maakt geen gepersonaliseerd gegevensbestand aan, aangezien alleen het urinemonster wordt gebruikt, wordt geanonimiseerd door geen persoonlijke gegevens te gebruiken.

Proces Het onderzoek omvat voor elke patiënt de volgende operaties die niet tot de gebruikelijke klinische praktijk behoren. Het verkrijgen van ochtendurine gedurende 2 uur en het verzamelen van urine gedurende 24 uur volgens de instructies voor elke dieetinterventie. Het verkrijgen van de 2-uurs ochtendurine verzameling van 24-uurs urine volgens de instructies op de laatste dag van de dieetinterventie voor elk van de twee onderzoeksgroepen. De patiënten deponeren hun monsters op de afdeling Urologie van het Regionaal Ziekenhuis van Manacor bij uw gebruikelijke arts. De aangeworven patiënten zullen vrijwillig hun urinemonsters afstaan ​​aan het Renal Lithiasis Research Laboratory van de UIB voor de realisatie van de test van het remmend vermogen van zuurkristallisatie urinezuur, de belangrijkste studievariabele en de bepaling van theobromine door middel van hogedrukvloeistofchromatografietechniek en detectie op jaarbasis door middel van een ultraviolette detector. De overige biochemische bepalingen worden uitgevoerd volgens de protocollen die zijn opgesteld in de gebruikelijke klinische praktijk in het ziekenhuis Comarcal van Manacor.

Studievariabelen Sociodemografische variabelen

• Leeftijd: jaren (geboortejaar)
• Geslacht Man Vrouw

• Gewicht / lengte en BMI Klinische variabelen De te analyseren variabelen zullen zijn

  • Bloeddruk
  • Intrinsieke en extrinsieke factoren van de patiënt
  • Datum van aanvang van de symptomen
  • Symptomen en bijbehorende tekens
  • Persoonlijke geschiedenis
  • Eerdere behandelingen
  • Bijwerkingen die toe te schrijven zijn aan voedingsinterventie: Bijwerkingen ze zullen worden geregistreerd wanneer ze in de klinische geschiedenis verschijnen of wanneer er in de klinische geschiedenis klinische tekenen en symptomen zijn die het mogelijk maken ze als zodanig te definiëren.

Biochemische variabelen De studievariabelen zijn de volgende biochemische parameters in het bloed en urinoirs die overeenkomen met de gestandaardiseerde controles van patiënten met een lithiasis: 24-uurs urine

• Creatinine
• Fosfaat
• Urinezuur
• Oxalaat
• Citraat
• Calcium

• Magnesium

  2 uur urine

• Creatinine
• pH
• Mogelijkheid om de kristallisatie van urinezuur te remmen. Hoofdvariabele van het onderzoek Bloedplasma
• Creatinine
• Fosfaat
• Calcium
• Magnesium
• Potassium
• Urinezuur De bloed- en urine-analyse van 24 uur zal worden uitgevoerd in het Hospital de Manacor (binnen de gebruikelijke klinische praktijk), het overschot zal worden vernietigd volgens de protocollen die zijn opgesteld voor de geanalyseerde monsters zoals bij elke andere patiënt. De analyse uitgevoerd op de urine gedurende 2 uur (wat zal worden uitgevoerd in het Laboratorium voor onderzoek naar nierlithiasis van de Universiteit van de Balearen IUNICS), ik weet niet dat er een overschot aan urinemonsters is . Als het bestaat, zal het worden vernietigd volgens de protocollen die voor deze monsters zijn opgesteld door het onderzoekslaboratorium voor nierlithiasis.

Programma van activiteiten

• Geplande start stemt overeen met het tweede kwartaal van 2017 (onder voorbehoud definitieve vergunning CEIC).
• De geplande oplevering komt overeen met het derde kwartaal van 2018. Statistische analyse Een beschrijvende analyse van alle demografische en analytische gegevens van de vrijwilligers. De continue kwantitatieve variabelen bepalen het gemiddelde als maatstaf voor centralisatie, terwijl de variabiliteit wordt bepaald door de typische afwijking en de variatiecoëfficiënt. De statistische analyse van de variabelen zal worden uitgevoerd door middel van de Student t-toets voor gepaarde steekproeven voor het bepalen van verschillen tussen de twee steekproefgemiddelden en voor de constructie van het vertrouwensinterval. De test controleert of de gemiddelden van twee monsters verdeeld in een normale vorm hetzelfde zijn.