DCLK1 en tant que marqueur/indicateur de la réponse des cellules souches dans l'œsophage de Barrett/adénocarcinome œsophagien

L'œsophage de Barrett (BE) est une métaplasie de l'épithélium pavimenteux normal. L'EB peut progressivement développer des caractéristiques plus anormales comme la dysplasie intraépithéliale de bas grade (LGID), la dysplasie intraépithéliale de haut grade (HGID) avant de développer finalement un adénocarcinome de l'œsophage (EAC), avec un faible taux de survie à 5 ans de 20 % ou moins. Des preuves récentes de l'existence de cellules souches cancéreuses (CSC) ont fait progresser notre compréhension du cancer et ont ouvert les portes à de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le traitement du cancer. Les objectifs fondamentaux de ce projet sont de déterminer l'efficacité de la résection muqueuse endoscopique (EMR) et de l'ablation par radiofréquence (RFA) sur l'éradication des marqueurs de cellules souches intestinales putatifs qui sont surexprimés dans BE avec HGID et EAC. Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires qui régulent la progression de la muqueuse squameuse normale à l'EAC a d'énormes implications dans le diagnostic et le traitement du cancer de l'œsophage. La présence d'un CSC dans le cancer de l'œsophage a été signalée à la fois dans l'EB/EAC dysplasique ainsi que dans des modèles murins de la maladie. Les hypothèses centrales de la proposition actuelle sont les suivantes : l'élimination des cellules exprimant des marqueurs de cellules souches se produit après des thérapies ablatives (EMR/RFA) pour éradiquer l'EB avec HGID/EAC, et la surveillance de l'expression des marqueurs de cellules souches pendant le suivi sera corrélée à la récidive de la maladie ou réponse clinique appropriée. Récemment, nous avons rapporté que DCLK1, bien que peu exprimé dans la muqueuse squameuse distale normale de l'œsophage, est nettement exprimé dans l'épithélium BE et l'EAC. Nous testerons nos hypothèses centrales avec les objectifs spécifiques suivants : 1. Caractériser de manière prospective les modèles d'expression spécifiques aux cellules des biomarqueurs putatifs des cellules souches intestinales chez les patients BE et les corréler avec l'expression des protéines sériques/plasmatiques et la progression de la maladie, 2. examiner de manière prospective les effets de l'EMR/RFA sur l'expression des biomarqueurs putatifs des cellules souches et les corréler avec l'expression des protéines sériques/plasmatiques et la progression et/ou la récurrence de la maladie, et 3. examiner de manière prospective les effets de l'EMR/RFA sur la qualité de vie liée à l'œsophage et la dysphagie pendant la période d'intervention endoscopique ainsi qu'après l'achèvement. Les études proposées ont le potentiel d'offrir de nouvelles perspectives à la fois pour le diagnostic précoce et le suivi de la réponse thérapeutique des futures thérapies pour l'EAC. De plus, ces études peuvent identifier de nouveaux biomarqueurs qui peuvent aider à la confirmation de l'HGID et potentiellement prédire l'apparition, la progression et/ou la récurrence de la maladie. Enfin, ces études ont le potentiel de fournir des données préliminaires qui serviront de justification à des essais multicentriques à grande échelle pour comparer l'efficacité de l'EMR et de l'ARF dans l'EB en ce qui concerne les résultats cliniques, les caractéristiques moléculaires et l'effet sur les cellules souches tumorales putatives. L'identification récente de DCLK1 en tant que marqueur qui fait la distinction entre les cellules souches normales et tumorales dans un modèle de tumorigenèse intestinale chez le rongeur étaye notre justification pour l'examen de DCLK1 en tant que médiateur potentiel de la réponse néoplasique dans BE.