DCLK1 jako marker/indikátor odpovědi kmenových buněk u Barrettova jícnu/adenokarcinomu jícnu

Barrettův jícen (BE) je metaplazie normálního dlaždicového epitelu. BE může progresivně vyvinout více abnormálních rysů, jako je intraepiteliální dysplazie nízkého stupně (LGID), intraepiteliální dysplazie vysokého stupně (HGID), než se nakonec rozvine adenokarcinom jícnu (EAC), s nízkou mírou 5letého přežití 20 % nebo méně. Nedávné důkazy o existenci rakovinných kmenových buněk (CSC) pokročily v našem chápání rakoviny a otevřely dveře novým terapeutickým strategiím v léčbě rakoviny. Základními cíli tohoto projektu je stanovení účinnosti endoskopické mukózní resekce (EMR) a radiofrekvenční ablace (RFA) na eradikaci domnělých markerů střevních kmenových buněk, které jsou nadměrně exprimovány v BE pomocí HGID a EAC. Lepší pochopení buněčných mechanismů, které regulují progresi z normální skvamózní sliznice do EAC, má obrovské důsledky v diagnostice a léčbě rakoviny jícnu. Přítomnost CSC u karcinomu jícnu byla hlášena jak u dysplastického BE/EAC, tak i u myších modelů onemocnění. Ústřední hypotézy současného návrhu jsou: eliminace buněk exprimujících markery kmenových buněk nastává po ablativních terapiích (EMR/RFA) k eradikaci BE pomocí HGID/EAC a sledování exprese markerů kmenových buněk během sledování bude korelovat s recidivou onemocnění nebo odpovídající klinickou odpověď. Nedávno jsme uvedli, že DCLK1, i když je minimálně exprimován v normální distální skvamózní sliznici jícnu, je výrazně exprimován v epitelu BE a EAC. Budeme testovat naše ústřední hypotézy s následujícími konkrétními cíli: 1. Prospektivně charakterizovat buněčné specifické vzorce exprese domnělých biomarkerů střevních kmenových buněk u pacientů s BE a korelovat je s expresí proteinů v séru/plazmě a progresí onemocnění, 2. prospektivně zkoumat účinky EMR/RFA na expresi domnělých biomarkerů kmenových buněk a korelovat je s expresí sérového/plazmatického proteinu a progresí a/nebo recidivou onemocnění a 3. prospektivně zkoumat účinky EMR/RFA na kvalitu života související s jícnem a dysfagii během období endoskopické intervence i po jejím dokončení. Navrhované studie mají potenciál nabídnout nové poznatky jak pro včasnou diagnostiku, tak pro sledování terapeutické odpovědi budoucích terapií EAC. Kromě toho mohou tyto studie identifikovat nové biomarkery, které mohou pomoci při potvrzení HGID a potenciálně předpovídat nástup, progresi a/nebo recidivu onemocnění. Konečně, tyto studie mají potenciál poskytnout předběžná data, která poslouží jako zdůvodnění pro rozsáhlé multicentrické studie pro srovnání účinnosti EMR a RFA u BE s ohledem na klinický výsledek, molekulární vlastnosti a účinek na domnělé nádorové kmenové buňky. Nedávná identifikace DCLK1 jako markeru, který rozlišuje mezi normálními a nádorovými kmenovými buňkami v modelu hlodavců intestinální tumorigeneze, poskytuje podporu pro naše zdůvodnění zkoumání DCLK1 jako potenciálního mediátoru neoplastické odpovědi u BE.