DCLK1 als Marker/Indikator für die Reaktion von Stammzellen bei Barrett-Ösophagus/Ösophagus-Adenokarzinom

Barrett-Ösophagus (BE) ist eine Metaplasie des normalen Plattenepithels. BE kann nach und nach mehr abnorme Merkmale wie niedriggradige intraepitheliale Dysplasie (LGID), hochgradige intraepitheliale Dysplasie (HGID) entwickeln, bevor sie schließlich ein Ösophagus-Adenokarzinom (EAC) mit einer niedrigen 5-Jahres-Überlebensrate von 20 % oder weniger entwickelt. Jüngste Beweise für die Existenz von Krebsstammzellen (CSCs) haben unser Verständnis von Krebs erweitert und Türen zu neuen therapeutischen Strategien in der Krebsbehandlung geöffnet. Die grundlegenden Ziele dieses Projekts sind die Bestimmung der Wirksamkeit der endoskopischen Mukosaresektion (EMR) und der Hochfrequenzablation (RFA) zur Eradikation mutmaßlicher intestinaler Stammzellmarker, die bei BE mit HGID und EAC überexprimiert werden. Ein besseres Verständnis der zellulären Mechanismen, die das Fortschreiten von normaler Plattenepithel-Schleimhaut zu EAC regulieren, hat enorme Auswirkungen auf die Diagnose und Behandlung von Speiseröhrenkrebs. Das Vorhandensein eines CSC bei Speiseröhrenkrebs wurde sowohl bei dysplastischen BE/EAC als auch in Mausmodellen der Krankheit berichtet. Die zentralen Hypothesen des aktuellen Vorschlags sind: Die Eliminierung von Zellen, die Stammzellmarker exprimieren, erfolgt nach ablativen Therapien (EMR/RFA), um BE mit HGID/EAC zu beseitigen, und die Überwachung der Stammzellmarkerexpression während der Nachsorge wird mit einem Wiederauftreten der Krankheit korrelieren oder angemessene klinische Reaktion. Kürzlich haben wir berichtet, dass DCLK1, obwohl es in normaler distaler Plattenepithelschleimhaut des Ösophagus minimal exprimiert wird, deutlich in BE-Epithel und EAC exprimiert wird. Wir werden unsere zentralen Hypothesen mit den folgenden spezifischen Zielen testen: 1. Prospektive Charakterisierung der zellspezifischen Expressionsmuster mutmaßlicher intestinaler Stammzell-Biomarker bei BE-Patienten und Korrelation mit Serum-/Plasmaproteinexpression und Krankheitsverlauf, 2. prospektive Untersuchung der Wirkungen von EMR/RFA auf die Expression mutmaßlicher Stammzell-Biomarker und diese mit Serum-/Plasmaproteinexpression und Krankheitsprogression und/oder -rezidiv zu korrelieren und 3. prospektiv die Auswirkungen von EMR/RFA auf die ösophageale Lebensqualität und Dysphagie während der endoskopischen Interventionsphase sowie nach Abschluss zu untersuchen. Die vorgeschlagenen Studien haben das Potenzial, neue Erkenntnisse sowohl für die Frühdiagnose als auch für die Überwachung des therapeutischen Ansprechens zukünftiger Therapien für EAC zu liefern. Darüber hinaus können diese Studien neue Biomarker identifizieren, die bei der Bestätigung von HGID helfen und potenziell den Beginn, das Fortschreiten und/oder das Wiederauftreten der Krankheit vorhersagen können. Schließlich haben diese Studien das Potenzial, vorläufige Daten zu liefern, die als Begründung für groß angelegte multizentrische Studien dienen, um die Wirksamkeit von EMR und RFA bei BE in Bezug auf klinische Ergebnisse, molekulare Merkmale und Wirkung auf mutmaßliche Tumorstammzellen zu vergleichen. Die kürzliche Identifizierung von DCLK1 als Marker, der zwischen normalen und Tumorstammzellen in einem Nagetiermodell der intestinalen Tumorentstehung unterscheidet, unterstützt unsere Begründung für die Untersuchung von DCLK1 als potenziellem Mediator der neoplastischen Reaktion bei BE.