DCLK1 como marcador/indicador de resposta de células-tronco no esôfago de Barrett/adenocarcinoma esofágico

O esôfago de Barrett (EB) é uma metaplasia do epitélio escamoso normal. O BE pode desenvolver progressivamente mais características anormais, como displasia intraepitelial de baixo grau (LGID), displasia intraepitelial de alto grau (HGID) antes de desenvolver adenocarcinoma esofágico (EAC), com uma baixa taxa de sobrevida em 5 anos de 20% ou menos. Evidências recentes da existência de células-tronco cancerígenas (CSCs) avançaram nossa compreensão do câncer e abriram portas para novas estratégias terapêuticas no tratamento do câncer. Os objetivos fundamentais deste projeto são determinar a eficácia da ressecção endoscópica da mucosa (EMR) e da ablação por radiofrequência (RFA) na erradicação de marcadores de células-tronco intestinais putativos que são superexpressos em BE com HGID e EAC. Uma melhor compreensão dos mecanismos celulares que regulam a progressão da mucosa escamosa normal para o CAE tem enormes implicações no diagnóstico e tratamento do câncer de esôfago. A presença de CSC no câncer de esôfago foi relatada tanto em BE/EAC displásicos quanto em modelos de camundongos da doença. As hipóteses centrais da atual proposta são: a eliminação de células que expressam marcadores de células-tronco ocorre após terapias ablativas (EMR/RFA) para erradicar BE com HGID/EAC, e o monitoramento da expressão de marcadores de células-tronco durante o acompanhamento correlacionará com recorrência da doença ou resposta clínica adequada. Recentemente, relatamos que a DCLK1, embora minimamente expressa na mucosa escamosa do esôfago distal normal, é marcadamente expressa no epitélio BE e CAE. Testaremos nossas hipóteses centrais com os seguintes objetivos específicos: 1. Caracterizar prospectivamente os padrões de expressão específicos de células de biomarcadores de células-tronco intestinais putativos em pacientes com BE e correlacioná-los com a expressão de proteínas séricas/plasmáticas e progressão da doença, 2. examinar prospectivamente os efeitos de EMR/RFA na expressão de biomarcadores de células-tronco putativos e correlacioná-los com a expressão de proteínas séricas/plasmáticas e progressão e/ou recorrência da doença, e 3. examinar prospectivamente os efeitos em EMR/RFA na qualidade de vida relacionada ao esôfago e disfagia durante o período de intervenção endoscópica, bem como após a conclusão. Os estudos propostos têm o potencial de oferecer novos insights tanto para o diagnóstico precoce quanto para o monitoramento da resposta terapêutica de futuras terapias para EAC. Além disso, esses estudos podem identificar novos biomarcadores que podem auxiliar na confirmação de HGID e potencialmente prever o início, progressão e/ou recorrência da doença. Finalmente, esses estudos têm o potencial de fornecer dados preliminares que servirão como justificativa para estudos multicêntricos em larga escala para comparar a eficácia de EMR e RFA em BE com relação ao resultado clínico, características moleculares e efeito em células-tronco tumorais putativas. A recente identificação de DCLK1 como um marcador que distingue entre células-tronco normais e tumorais em um modelo de roedor de tumorigênese intestinal dá suporte ao nosso raciocínio para examinar DCLK1 como um potencial mediador da resposta neoplásica em BE.