DCLK1 als een marker / indicator van stamcelrespons in Barrett's slokdarm / slokdarmadenocarcinoom

Barrett's slokdarm (BE) is een metaplasie van normaal plaveiselepitheel. BE kan progressief meer abnormale kenmerken ontwikkelen, zoals laaggradige intra-epitheliale dysplasie (LGID), hooggradige intra-epitheliale dysplasie (HGID) voordat uiteindelijk oesofageaal adenocarcinoom (EAC) ontstaat, met een lage 5-jaarsoverleving van 20% of minder. Recent bewijs voor het bestaan ​​van kankerstamcellen (CSC's) heeft ons begrip van kanker vergroot en heeft deuren geopend voor nieuwe therapeutische strategieën bij de behandeling van kanker. De fundamentele doelstellingen van dit project zijn het bepalen van de effectiviteit van endoscopische mucosale resectie (EMR) en radiofrequente ablatie (RFA) op het uitroeien van vermoedelijke intestinale stamcelmarkers die tot overexpressie komen in BE met HGID en EAC. Een beter begrip van de cellulaire mechanismen die de progressie van normale plaveiselmucosa naar EAC reguleren, heeft enorme implicaties voor de diagnose en behandeling van slokdarmkanker. De aanwezigheid van een CSC bij slokdarmkanker is gemeld in zowel dysplastische BE/EAC als in muismodellen van de ziekte. De centrale hypothesen van het huidige voorstel zijn: eliminatie van cellen die stamcelmarkers tot expressie brengen, vindt plaats na ablatieve therapieën (EMR/RFA) om BE met HGID/EAC uit te roeien, en monitoring van de expressie van stamcelmarkers tijdens de follow-up zal correleren met ziekterecidief of passende klinische reactie. Onlangs hebben we gemeld dat DCLK1, hoewel minimaal tot expressie gebracht in normale distale slokdarmplaveiselmucosa, duidelijk tot expressie wordt gebracht in BE-epitheel en EAC. We zullen onze centrale hypothesen testen met de volgende specifieke doelstellingen: 1. Prospectief de celspecifieke expressiepatronen van vermoedelijke intestinale stamcelbiomarkers bij BE-patiënten karakteriseren en ze correleren met serum/plasma-eiwitexpressie en ziekteprogressie, 2. prospectief de effecten onderzoeken van EMR/RFA op de expressie van vermeende stamcelbiomarkers en correleren met expressie van serum-/plasma-eiwitten en ziekteprogressie en/of recidief, en 3. prospectief de effecten op EMR/RFA op slokdarmgerelateerde kwaliteit van leven en dysfagie onderzoeken tijdens de endoscopische interventieperiode en na voltooiing. De voorgestelde studies hebben het potentieel om nieuwe inzichten te bieden voor zowel de vroege diagnose als de monitoring van de therapeutische respons van toekomstige therapieën voor EAC. Bovendien kunnen deze onderzoeken nieuwe biomarkers identificeren die kunnen helpen bij de bevestiging van HGID en mogelijk het begin, de progressie en/of recidief van de ziekte kunnen voorspellen. Ten slotte hebben deze onderzoeken het potentieel om voorlopige gegevens te verschaffen die als grondgedachte zullen dienen voor grootschalige multicenter-onderzoeken om de effectiviteit van EMR en RFA in BE te vergelijken met betrekking tot klinische uitkomst, moleculaire kenmerken en effect op vermeende tumorstamcellen. De recente identificatie van DCLK1 als een marker die onderscheid maakt tussen normale en tumorstamcellen in een knaagdiermodel van intestinale tumorigenese ondersteunt onze grondgedachte voor het onderzoeken van DCLK1 als een potentiële bemiddelaar van de neoplastische respons in BE.