DCLK1 som en markör/indikator för stamcellsrespons i Barretts matstrupe/esofageal adenokarcinom

Barretts esofagus (BE) är en metaplasi av normalt skivepitel. BE kan successivt utveckla mer onormala egenskaper som låggradig intraepitelial dysplasi (LGID), höggradig intraepitelial dysplasi (HGID) innan det slutligen utvecklar esofagusadenokarcinom (EAC), med en låg 5-års överlevnadsfrekvens på 20 % eller mindre. Nya bevis för förekomsten av cancerstamceller (CSC) har ökat vår förståelse av cancer och har öppnat dörrar till nya terapeutiska strategier inom cancerbehandling. De grundläggande målen för detta projekt är att fastställa effektiviteten av endoskopisk mukosal resektion (EMR) och radiofrekvensablation (RFA) på utrotning av förmodade intestinala stamcellsmarkörer som överuttrycks i BE med HGID och EAC. En bättre förståelse för de cellulära mekanismerna som reglerar progressionen från normal skivepitelslemhinna till EAC har enorma implikationer vid diagnos och behandling av matstrupscancer. Närvaron av en CSC i matstrupscancer har rapporterats i både dysplastisk BE/EAC och i musmodeller av sjukdomen. De centrala hypoteserna i det aktuella förslaget är: eliminering av celler som uttrycker stamcellsmarkörer sker efter ablativa terapier (EMR/RFA) för att utrota BE med HGID/EAC, och övervakning av stamcellsmarköruttryck under uppföljning kommer att korrelera med sjukdomsåterfall eller lämpligt kliniskt svar. Nyligen har vi rapporterat att DCLK1, även om det uttrycks minimalt i normal distala esofagus skivepitelslemhinna, är markant uttryckt i BE-epitel och EAC. Vi kommer att testa våra centrala hypoteser med följande specifika syften: 1. Att prospektivt karakterisera de cellspecifika uttrycksmönstren för förmodade intestinala stamcellsbiomarkörer hos BE-patienter och korrelera dem med serum/plasmaproteinuttryck och sjukdomsprogression, 2. att prospektivt undersöka effekterna av EMR/RFA på uttrycket av förmodade stamcellsbiomarkörer och korrelera dem med serum/plasmaproteinuttryck och sjukdomsprogression och/eller återfall, och 3. att prospektivt undersöka effekterna på EMR/RFA på matstrupsrelaterad livskvalitet och dysfagi under den endoskopiska interventionsperioden såväl som efter avslutad behandling. De föreslagna studierna har potential att erbjuda nya insikter för både tidig diagnos och övervakning av terapeutiskt svar av framtida terapier för EAC. Dessutom kan dessa studier identifiera nya biomarkörer som kan hjälpa till med bekräftelsen av HGID och potentiellt förutsäga sjukdomsdebut, progression och/eller återfall. Slutligen har dessa studier potential att tillhandahålla preliminära data som kommer att fungera som skälet för storskaliga multicenterstudier för att jämföra effektiviteten av EMR och RFA i BE med avseende på kliniskt resultat, molekylära egenskaper och effekt på förmodade tumörstamceller. Den senaste identifieringen av DCLK1 som en markör som skiljer mellan normala och tumörstamceller i en gnagarmodell av intestinal tumörbildning ger stöd för vår motivering för att undersöka DCLK1 som en potentiell mediator av det neoplastiska svaret i BE.