DCLK1 som en markør/indikator for stamcellerespons i Barretts esophagus/esophageal adenokarsinom

Barretts øsofagus (BE) er en metaplasi av normalt plateepitel. BE kan gradvis utvikle mer unormale funksjoner som lavgradig intraepitelial dysplasi (LGID), høygradig intraepitelial dysplasi (HGID) før den til slutt utvikler esophageal adenokarsinom (EAC), med en lav 5-års overlevelsesrate på 20 % eller mindre. Nyere bevis for eksistensen av kreftstamceller (CSCs) har fremmet vår forståelse av kreft og har åpnet dører for nye terapeutiske strategier innen kreftbehandling. De grunnleggende målene for dette prosjektet er å bestemme effektiviteten av endoskopisk slimhinnereseksjon (EMR) og radiofrekvensablasjon (RFA) på utryddelse av antatte intestinale stamcellemarkører som er overuttrykt i BE med HGID og EAC. En bedre forståelse av de cellulære mekanismene som regulerer progresjonen fra normal plateepitelslimhinne til EAC har enorme implikasjoner i diagnostisering og behandling av spiserørskreft. Tilstedeværelsen av en CSC i esophageal cancer er rapportert i både dysplastisk BE/EAC så vel som i musemodeller av sykdommen. De sentrale hypotesene i det gjeldende forslaget er: eliminering av celler som uttrykker stamcellemarkører skjer etter ablative terapier (EMR/RFA) for å utrydde BE med HGID/EAC, og overvåking av stamcellemarkøruttrykk under oppfølging vil korrelere med tilbakefall av sykdom eller passende klinisk respons. Nylig har vi rapportert at DCLK1, selv om det er minimalt uttrykt i normal distal esophageal plateepitel slimhinne, er markert uttrykt i BE-epitel og EAC. Vi vil teste våre sentrale hypoteser med følgende spesifikke mål: 1. For prospektivt å karakterisere de cellespesifikke ekspresjonsmønstrene til antatte intestinale stamcellebiomarkører hos BE-pasienter og korrelere dem med serum/plasmaproteinekspresjon og sykdomsprogresjon, 2. å undersøke prospektivt effekten av EMR/RFA på ekspresjonen av antatte stamcellebiomarkører og korrelere dem med serum/plasmaproteinekspresjon og sykdomsprogresjon og/eller tilbakefall, og 3. å undersøke prospektivt effektene på EMR/RFA på øsofagusrelatert livskvalitet og dysfagi under den endoskopiske intervensjonsperioden så vel som etter fullføring. Studiene som foreslås har potensial til å tilby ny innsikt for både tidlig diagnose og overvåking av terapeutisk respons av fremtidige terapier for EAC. Dessuten kan disse studiene identifisere nye biomarkører som kan hjelpe til med bekreftelsen av HGID og potensielt forutsi sykdomsutbrudd, progresjon og/eller tilbakefall. Til slutt har disse studiene potensial til å gi foreløpige data som vil tjene som begrunnelsen for storskala multisenterforsøk for å sammenligne effektiviteten til EMR og RFA i BE med hensyn til klinisk utfall, molekylære egenskaper og effekt på antatte tumorstamceller. Den nylige identifiseringen av DCLK1 som en markør som skiller mellom normale og tumorstamceller i en gnagermodell for intestinal tumorigenese gir støtte for vår begrunnelse for å undersøke DCLK1 som en potensiell mediator av den neoplastiske responsen i BE.