Gemtuzumab ozogamicine avec G-CSF, cladribine, cytarabine et mitoxantrone pour la LAM non traitée et le néoplasme myéloïde de haut grade
Une étude monocentrique de phase 1/2 sur le gemtuzumab ozogamicine à dose unique ou fractionnée en association avec le G-CSF, la cladribine, la cytarabine et la mitoxantrone pour la leucémie myéloïde aiguë ou le néoplasme myéloïde de haut grade de l'adulte non précédemment traité
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
I. Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de gemtuzumab ozogamicine (GO) lorsqu'il est ajouté au GCLAM chez les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée nécessitant une chimiothérapie d'induction. (Phase I) II. Évaluer le taux de survie sans événement (SSE) à 6 mois et 1 an avec GO + GCLAM traité au MTD. (Phase II)
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Décrire, dans les limites d'une étude de phase 1/2, le profil de toxicité du schéma thérapeutique à l'étude.
II. Comparer, dans les limites d'une étude de phase 1/2, les taux de maladie résiduelle mesurable (MRM) avec GO + GCLAM à la MTD aux patients traités précédemment avec GCLAM seul.
III. Estimer, dans les limites d'une étude de phase 1/2, la relation entre le statut MRD après traitement d'induction et le risque de rechute/délai avant rechute ainsi que la survie sans rechute et la survie globale.
IV. Comparer, dans les limites d'une étude de phase 1/2, les taux de rémission complète avec GO + GCLAM au MTD aux patients traités précédemment avec GCLAM seul.
V. Comparer, dans les limites d'une étude de phase 1/2, les taux de survie globale avec GO + GCLAM à la MTD à des patients précédemment traités avec GCLAM seul VI. Évaluer, dans les limites d'une étude de phase 1/2, l'impact des schémas posologiques de GO sur la durée des cytopénies.
VII. Recueillir des échantillons biologiques à utiliser pour la future enquête en laboratoire sur les biomarqueurs pour la réponse à GO.
APERÇU : Il s'agit d'une étude de phase I d'escalade de dose de gemtuzumab ozogamicine suivie d'une étude de phase II.
THÉRAPIE D'INDUCTION : Les participants reçoivent du gemtuzumab ozogamicine par voie intraveineuse (IV) soit en une seule dose le jour 1, soit en trois doses les jours 1, 4 et 7. Les participants reçoivent également du G-CSF par voie sous-cutanée (SC) les jours 0 à 5, de la cladribine IV pendant 2 heures les jours 1 à 5, cytarabine IV pendant 2 heures les jours 1 à 5 et chlorhydrate de mitoxantrone IV les jours 1 à 3. Les patients qui n'obtiennent pas de RC ou de RCi après le premier cycle d'induction sont éligibles pour un deuxième cycle, qui est administré sans gemtuzumab ozogamicine. Les participants avec une rémission complète (CR) ou une rémission complète avec récupération incomplète du nombre (CRi) peuvent ensuite passer à la thérapie post-rémission.
THÉRAPIE POST-RÉMISSION : Les participants reçoivent du G-CSF, de la cladribine et de la cytarabine comme dans le traitement d'induction pendant le cycle 1, et de la cytarabine IV toutes les 12 heures les jours 1 à 6 des cycles 2 à 3. Le traitement se répète tous les mois jusqu'à 3 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Après la fin du traitement à l'étude, les participants sont suivis tous les 3 mois pendant 5 ans.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic de néoplasme myéloïde « de haut grade » non traité (≥ 10 % de blastes dans le sang ou la moelle osseuse) ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA) autre que la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) avec t(15 ; 17) (q22 ; q12) ou variantes selon la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ; le matériel de diagnostic extérieur est acceptable pour établir le diagnostic ; la soumission d'un échantillon de sang périphérique pour la cytométrie en flux effectuée dans l'établissement d'étude doit être envisagée ; le matériel de diagnostic doit avoir été soumis à des tests cytogénétiques et/ou moléculaires, selon les besoins cliniques
- Médicalement apte, tel que défini par le score de mortalité liée au traitement (TRM) ≤ 13,1 calculé avec un modèle simplifié
- L'utilisation d'hydroxyurée avant l'inscription à l'étude est autorisée ; les patients présentant des symptômes/signes d'hyperleucocytose ou des globules blancs (GB) > 100 000/uL peuvent être traités par leucaphérèse ou peuvent recevoir jusqu'à 2 doses de cytarabine (jusqu'à 500 mg/m^2/dose) avant l'inscription
- Les patients peuvent avoir reçu un traitement de faible intensité (par ex. azacitidine/décitabine, lénalidomide, facteurs de croissance) pour les antécédents de néoplasme myéloïde de bas grade (c.-à-d. < 10 % de blastes dans le sang et la moelle osseuse)
- Bilirubine ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN) à moins que l'on pense que l'élévation est due à une infiltration hépatique par AML, au syndrome de Gilbert ou à une hémolyse (évaluée dans les 14 jours précédant le jour 0 de l'étude)
- Créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL (évaluée dans les 14 jours précédant le jour 0 de l'étude)
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 %, évaluée dans les 12 mois précédant le jour 0 de l'étude, par ex. par acquisition multiple (MUGA) ou échocardiographie, ou autre modalité de diagnostic appropriée et aucun signe clinique d'insuffisance cardiaque congestive
- Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate
- Fournir un consentement éclairé écrit
Critère d'exclusion:
- Crise blastique myéloïde de la leucémie myéloïde chronique (LMC), sauf si le patient n'est pas considéré comme candidat à un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase
- Maladie concomitante associée à une survie probable < 1 an
- Infection systémique active fongique, bactérienne, virale ou autre, à moins que la maladie ne soit sous traitement antimicrobien, et/ou contrôlée ou stable (par exemple, si un traitement spécifique et efficace n'est pas disponible/réalisable ou souhaité [par exemple, hépatite virale chronique connue, virus de l'immunodéficience humaine (VIH)]); le patient doit être cliniquement stable, défini comme étant afébrile et hémodynamiquement stable pendant 24 heures ; les patients ayant de la fièvre que l'on pense être probablement secondaire à une leucémie sont éligibles
- Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude
- Grossesse confirmée ou suspectée ou allaitement actif
- Traitement avec tout autre agent anti-leucémique expérimental ; en phase 2, le traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase pour les patients atteints de LAM avec mutation FLT3 est autorisé
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Traitement (GO, GCLAM)
THÉRAPIE D'INDUCTION : Les participants reçoivent du gemtuzumab ozogamicine IV soit en une seule dose le jour 1, soit en trois doses les jours 1, 4 et 7. Les participants reçoivent également du G-CSF SC les jours 0 à 5, de la cladribine IV pendant 2 heures les jours 1 à 5, cytarabine IV pendant 2 heures les jours 1 à 5 et chlorhydrate de mitoxantrone IV les jours 1 à 3. Les patients qui n'obtiennent pas de RC ou de RCi après le premier cycle d'induction sont éligibles pour un deuxième cycle, qui est administré sans gemtuzumab ozogamicine. Les participants avec une RC ou une RCi peuvent ensuite passer à une thérapie post-rémission. THÉRAPIE POST-RÉMISSION : Les participants reçoivent du G-CSF, de la cladribine et de la cytarabine comme dans le traitement d'induction pendant le cycle 1, et de la cytarabine IV toutes les 12 heures les jours 1 à 6 des cycles 2 à 3. Le traitement se répète tous les mois jusqu'à 3 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. |
Études corrélatives
Étant donné IV
Autres noms:
Étant donné IV
Autres noms:
Étant donné IV
Autres noms:
Étant donné SC
Autres noms:
Étant donné IV
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée (MTD) de gemtuzumab ozogamicine (GO) lorsqu'il est ajouté au GCLAM (phase 1)
Délai: Au moment de la récupération du nombre, du deuxième cycle de traitement, de l'évaluation de la réponse ou du retrait du protocole (à environ 1 mois).
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Définie comme la dose la plus élevée étudiée dans laquelle l'incidence de la toxicité limitant la dose (DLT) est ≤ 33 % (≤ 4 patients sur 12 présentant une DLT), définie comme toute toxicité non hématologique de grade 3 durant > 48 heures entraînant > 7- retard d'un jour du cycle de traitement suivant, à l'exception d'une neutropénie ou d'une infection fébrile ou de toxicités secondaires à une neutropénie ou à une infection fébrile, ou de toute toxicité non hématologique de grade ≥ 4, à l'exception d'une neutropénie/infection fébrile (ou de toxicités secondaires à une neutropénie ou à une infection fébrile), à moins que ressenti comme une conséquence directe de la toxicité liée au traitement (par ex.
infection intestinale suite à une rupture de la barrière muqueuse), et à l'exception des symptômes constitutionnels si rétablissement à un grade ≤2 dans les 14 jours.
Les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables v5.0 du National Cancer Institute seront utilisés.
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Au moment de la récupération du nombre, du deuxième cycle de traitement, de l'évaluation de la réponse ou du retrait du protocole (à environ 1 mois).
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Taux de survie sans événement (EFS) (phase 2)
Délai: Dès le début du traitement à l'étude, évalué à 6 mois et 1 an
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Une conception en deux étapes sera utilisée pour évaluer l'EFS.
Les patients traités à la dose maximale tolérée (DMT) de la partie phase 1 de l'essai seront utilisés dans l'analyse de phase 2.
En cas de censure, des analyses secondaires analysant l'EFS sur 6 mois ou 1 an tenant compte de la censure seront effectuées, y compris l'estimation de l'EFS sur 6 mois ou 1 an à l'aide de la méthode Kaplan-Meier.
La première étape de la conception de phase 2 en deux étapes évaluera 30 patients.
Si 20 ou plus des 30 premiers patients sont en vie sans événement 6 mois après l'inscription à l'étude, 30 patients supplémentaires seront inscrits.
Si 46 ou plus des 60 patients traités au MTD sont vivants et sans événement 6 mois après l'enregistrement de l'étude, l'étude considérera le régime d'intérêt pour une enquête plus approfondie.
Les derniers patients connus pour être en vie en CR ont été censurés à la date du dernier contact.
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Dès le début du traitement à l'étude, évalué à 6 mois et 1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Mortalité toutes causes confondues sur 30 jours
Délai: Jusqu'à 5 ans. Une mortalité toutes causes confondues sur 30 jours est signalée
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En tant que résumé des événements indésirables (capturés lors d'un essai à l'aide des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) version 5.0), la mortalité toutes causes confondues à 30 jours est rapportée en pourcentage des patients traités au MTD/RP2D. . Sera estimé et des intervalles de confiance à 95 % seront calculés. Des modèles de régression (régression logistique pour les paramètres binaires, régression de Cox pour les paramètres de délai avant événement [modèles de Cox pour le risque de sous-distribution pour les événements avec des risques concurrents]) seront utilisés pour comparer les résultats avec les patients qui ont reçu du GCLAM sans GO à notre établissement, en contrôlant les facteurs pronostiques mesurés. |
Jusqu'à 5 ans. Une mortalité toutes causes confondues sur 30 jours est signalée
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Survie sans rechute de la cohorte GO3
Délai: Jusqu'à 5 ans. Rapport RFS sur 2 ans.
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Le RFS a été calculé pour les participants ayant obtenu une rémission complète (avec ou sans récupération du décompte ; CR ou CRi) et mesuré à partir de la date de rémission jusqu'à la première rechute de CR/CRi ou de décès quelle qu'en soit la cause.
Les derniers patients connus pour être en vie en CR/CRi ont été censurés à la date du dernier contact.
Sera estimé à l’aide de la méthode Kaplan-Meier.
Le temps jusqu'à la rechute sera estimé à l'aide d'estimations non paramétriques de la courbe d'incidence cumulée, le décès étant analysé comme un événement concurrent.
Des modèles de régression (régression logistique pour les paramètres binaires, régression de Cox pour les paramètres de délai avant événement [modèles de Cox pour le risque de sous-distribution pour les événements avec des risques concurrents]) seront utilisés pour comparer les résultats avec les patients qui ont reçu du GCLAM sans GO à notre établissement, en contrôlant les facteurs pronostiques mesurés.
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Jusqu'à 5 ans. Rapport RFS sur 2 ans.
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La survie globale
Délai: 3 ans et 1 mois
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La SG a été calculée pour tous les participants et mesurée depuis le traitement initial jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause.
Les derniers patients connus pour être en vie ont été censurés à la date du dernier contact.
Sera estimé à l’aide de la méthode Kaplan-Meier.
Des modèles de régression (régression logistique pour les paramètres binaires, régression de Cox pour les paramètres de délai avant événement [modèles de Cox pour le risque de sous-distribution pour les événements avec des risques concurrents]) seront utilisés pour comparer les résultats avec les patients qui ont reçu du GCLAM sans GO à notre établissement, en contrôlant les facteurs pronostiques mesurés.
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3 ans et 1 mois
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Taux mesurables de maladie résiduelle (MRD) et taux de rémission : CR
Délai: 90 jours
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Sera estimé et des intervalles de confiance à 95 % seront calculés. Des modèles de régression (régression logistique pour les paramètres binaires, régression de Cox pour les paramètres de délai avant événement [modèles de Cox pour le risque de sous-distribution pour les événements avec des risques concurrents]) seront utilisés pour comparer les résultats avec les patients qui ont reçu du GCLAM sans GO à notre établissement, en contrôlant les facteurs pronostiques mesurés. Le taux de réponse complète (RC) est défini comme la fréquence des patients obtenant une RC, qui est définie par les lignes directrices européennes LeukemiaNet 2017 comme des blastes médullaires <5 % ; absence de souffles circulants et de souffles à baguettes Auer ; absence de maladie extramédullaire ; ANC ≥1,0 x 109/L (1 000/mL) ; nombre de plaquettes ≥100 x 109/L. (100 000/ml). Le statut MRD négatif (MRDneg) est défini comme négatif pour les marqueurs leucémiques par cytométrie en flux multiparamétrique. L'aplasie a été définie comme l'absence de cellules tumorales mais une cellularité ne répondant pas aux critères du MLFS. Aucun test de signification statistique n’a été effectué. |
90 jours
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Maladie résiduelle mesurable (MRD) et taux de rémission : CRi (MRDneg)
Délai: 90 jours
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Sera estimé et des intervalles de confiance à 95 % seront calculés. Des modèles de régression (régression logistique pour les paramètres binaires, régression de Cox pour les paramètres de délai avant événement [modèles de Cox pour le risque de sous-distribution pour les événements avec des risques concurrents]) seront utilisés pour comparer les résultats avec les patients qui ont reçu du GCLAM sans GO à notre établissement, en contrôlant les facteurs pronostiques mesurés. Le taux de réponse complète avec récupération hématologique incomplète (RCi) est défini comme la fréquence des patients atteignant une CRi, qui est définie par les lignes directrices européennes LeukemiaNet 2017 comme tous les critères de RC, à l'exception de la neutropénie résiduelle (ANC <1,0 x 109/L [1 000/mL] ) ou thrombopénie (numération plaquettaire < 100 x 109/L [100 000/mL]). Le statut MRD négatif (MRDneg) est défini comme négatif pour les marqueurs leucémiques par cytométrie en flux multiparamétrique. L'aplasie a été définie comme l'absence de cellules tumorales mais une cellularité ne répondant pas aux critères du MLFS. Aucun test de signification statistique n’a été effectué. |
90 jours
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Maladie résiduelle mesurable (MRD) et taux de rémission : CR/CRi
Délai: 90 jours
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Sera estimé et des intervalles de confiance à 95 % seront calculés. Des modèles de régression (régression logistique pour les paramètres binaires, régression de Cox pour les paramètres de délai avant événement [modèles de Cox pour le risque de sous-distribution pour les événements avec des risques concurrents]) seront utilisés pour comparer les résultats avec les patients qui ont reçu du GCLAM sans GO à notre établissement, en contrôlant les facteurs pronostiques mesurés. Le taux de réponse complète (RC) + réponse complète avec récupération hématologique incomplète (CRi) est défini comme la fréquence des patients obtenant une RC ou une CRi selon les critères européens de LeukemiaNet 2017 tels que définis ci-dessus. Le statut MRD négatif (MRDneg) est défini comme négatif pour les marqueurs leucémiques par cytométrie en flux multiparamétrique. L'aplasie a été définie comme l'absence de cellules tumorales mais une cellularité ne répondant pas aux critères du MLFS. Aucun test de signification statistique n’a été effectué. |
90 jours
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Maladie résiduelle mesurable (MRD) et taux de rémission : MLFS (MRDneg)
Délai: 90 jours
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Sera estimé et des intervalles de confiance à 95 % seront calculés. Des modèles de régression (régression logistique pour les paramètres binaires, régression de Cox pour les paramètres de délai avant événement [modèles de Cox pour le risque de sous-distribution pour les événements avec des risques concurrents]) seront utilisés pour comparer les résultats avec les patients qui ont reçu du GCLAM sans GO à notre établissement, en contrôlant les facteurs pronostiques mesurés. Le taux d'état libre de leucémie morphologique (MLFS) est défini comme la fréquence des patients atteignant le MLFS, qui est définie par les directives européennes LeukemiaNet comme des blastes médullaires <5 % ; absence de tirs avec les cannes Auer ; absence de maladie extramédullaire ; aucune récupération hématologique n'est requise. Au moins 200 cellules doivent être dénombrées ou la CELLULITÉ doit être d'au moins 10 %. Le statut MRD négatif (MRDneg) est défini comme négatif pour les marqueurs leucémiques par cytométrie en flux multiparamétrique. L'aplasie a été définie comme l'absence de cellules tumorales mais une cellularité ne répondant pas aux critères du MLFS. Signification statistique |
90 jours
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Maladie résiduelle mesurable (MRD) et taux de rémission : alapasia (MRDneg)
Délai: 90 jours
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Sera estimé et des intervalles de confiance à 95 % seront calculés. Des modèles de régression (régression logistique pour les paramètres binaires, régression de Cox pour les paramètres de délai avant événement [modèles de Cox pour le risque de sous-distribution pour les événements avec des risques concurrents]) seront utilisés pour comparer les résultats avec les patients qui ont reçu du GCLAM sans GO à notre établissement, en contrôlant les facteurs pronostiques mesurés. o Le taux d'aplasie est défini dans ce protocole comme la fréquence des patients sans récupération de la formule sanguine après une chimiothérapie et un examen de la moelle osseuse montrant une hypocellularité ne répondant pas aux critères de cellularité de l'état libre de leucémie morphologique (MLFS). Le statut MRD négatif (MRDneg) est défini comme négatif pour les marqueurs leucémiques par cytométrie en flux multiparamétrique. L'aplasie a été définie comme l'absence de cellules tumorales mais une cellularité ne répondant pas aux critères du MLFS. Aucun test de signification statistique n’a été effectué. |
90 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Roland Walter, Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Leucémie
- Leucémie myéloïde
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents du système nerveux périphérique
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Analgésiques
- Agents du système sensoriel
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Inhibiteurs de la topoisomérase II
- Inhibiteurs de la topoisomérase
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Adjuvants, immunologique
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Immunoconjugués
- Immunotoxines
- Lénograstim
- Cytarabine
- Mitoxantrone
- Cladribine
- Gemtuzumab
- Calichéamicines
- 2-chloro-3'-désoxyadénosine
Autres numéros d'identification d'étude
- 10000 (Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- NCI-2018-00776 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- RG9218023 (Autre identifiant: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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