Gemtuzumab Ozogamicina con G-CSF, cladribina, citarabina y mitoxantrona para la AML no tratada y la neoplasia mieloide de alto grado
Un estudio de fase 1/2 de centro único de gemtuzumab ozogamicina en dosis única o fraccionada en combinación con G-CSF, cladribina, citarabina y mitoxantrona para la leucemia mieloide aguda en adultos sin tratamiento previo o la neoplasia mieloide de alto grado
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de gemtuzumab ozogamicina (GO) cuando se agrega a GCLAM en pacientes con LMA recién diagnosticada que requieren quimioterapia de inducción. (Fase I) II. Evaluar la tasa de supervivencia libre de eventos (SSC) a 6 meses y 1 año con GO + GCLAM tratados en el MTD. (Fase II)
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Describir, dentro de los límites de un estudio de fase 1/2, el perfil de toxicidad del régimen del estudio.
II. Compare, dentro de los límites de un estudio de fase 1/2, las tasas de enfermedad residual medible (MRD) con GO + GCLAM en el MTD con pacientes tratados previamente con GCLAM solo.
tercero Estimar, dentro de los límites de un estudio de fase 1/2, la relación entre el estado de MRD después de la terapia de inducción y el riesgo de recaída/tiempo hasta la recaída, así como la supervivencia general y sin recaída.
IV. Compare, dentro de los límites de un estudio de fase 1/2, las tasas de remisión completa con GO + GCLAM en el MTD con pacientes tratados previamente con GCLAM solo.
V. Comparar, dentro de los límites de un estudio de fase 1/2, las tasas de supervivencia general con GO + GCLAM en el MTD con pacientes tratados previamente con GCLAM solo VI. Evaluar, dentro de los límites de un estudio de fase 1/2, el impacto de los regímenes de dosificación de GO en la duración de las citopenias.
VIII. Recopile muestras biológicas para su uso en la futura investigación de laboratorio de biomarcadores para la respuesta a GO.
ESQUEMA: Este es un estudio de fase I de escalada de dosis de gemtuzumab ozogamicina seguido de un estudio de fase II.
TERAPIA DE INDUCCIÓN: Los participantes reciben gemtuzumab ozogamicina por vía intravenosa (IV), ya sea como una dosis única el día 1 o como tres dosis los días 1, 4 y 7. Los participantes también reciben G-CSF por vía subcutánea (SC) los días 0 a 5, cladribina IV durante 2 horas los días 1 a 5, citarabina IV durante 2 horas los días 1 a 5 y clorhidrato de mitoxantrona IV los días 1 a 3. Los pacientes que no logran una RC o CRi después del primer ciclo de inducción son elegibles para un segundo ciclo, que se administra sin gemtuzumab ozogamicina. Los participantes con una remisión completa (CR) o una remisión completa con recuperación de conteo incompleta (CRi) pueden continuar con la terapia posterior a la remisión.
TERAPIA POSTERIOR A LA REMISIÓN: Los participantes reciben G-CSF, cladribina y citarabina como en la Terapia de inducción durante el ciclo 1, y citarabina IV cada 12 horas en los días 1 a 6 de los ciclos 2 a 3. El tratamiento se repite cada mes hasta por 3 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los participantes cada 3 meses durante 5 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Washington
-
Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de neoplasia mieloide de "grado alto" no tratada (≥ 10 % de blastos en sangre o médula ósea) o leucemia mieloide aguda (AML) distinta de la leucemia promielocítica aguda (APL) con t(15;17)(q22;q12) o variantes según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016; el material de diagnóstico externo es aceptable para establecer el diagnóstico; se debe considerar el envío de una muestra de sangre periférica para citometría de flujo realizada en la institución del estudio; el material de diagnóstico debe haber sido enviado para pruebas citogenéticas y/o moleculares según corresponda clínicamente
- Médicamente apto, según lo definido por la puntuación de mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) ≤13,1 calculada con un modelo simplificado
- Se permite el uso de hidroxiurea previo al registro del estudio; los pacientes con síntomas/signos de hiperleucocitosis o glóbulos blancos (WBC) > 100 000/uL pueden tratarse con leucaféresis o pueden recibir hasta 2 dosis de citarabina (hasta 500 mg/m^2/dosis) antes de la inscripción
- Los pacientes pueden haber recibido un tratamiento de baja intensidad (p. azacitidina/decitabina, lenalidomida, factores de crecimiento) para antecedentes de neoplasia mieloide de bajo grado (es decir, < 10% de blastos en sangre y médula ósea)
- Bilirrubina ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (IULN), a menos que se crea que la elevación se debe a infiltración hepática por LMA, síndrome de Gilbert o hemólisis (evaluada dentro de los 14 días anteriores al día 0 del estudio)
- Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL (evaluada dentro de los 14 días anteriores al día 0 del estudio)
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45 %, evaluada en los 12 meses anteriores al día 0 del estudio, p. por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiografía, u otra modalidad de diagnóstico apropiada y sin evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva
- Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados
- Proporcionar consentimiento informado por escrito
Criterio de exclusión:
- Crisis blástica mieloide de la leucemia mieloide crónica (LMC), a menos que el paciente no se considere candidato para el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa
- Enfermedad concomitante asociada con una supervivencia probable de < 1 año
- Infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones sistémicas activas, a menos que la enfermedad esté bajo tratamiento con antimicrobianos y/o controlada o estable (p. hepatitis viral crónica conocida, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)]); el paciente debe estar clínicamente estable, definido como afebril y hemodinámicamente estable durante 24 horas; los pacientes con fiebre que probablemente sea secundaria a la leucemia son elegibles
- Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio
- Embarazo confirmado o sospechado o lactancia activa
- Tratamiento con cualquier otro agente antileucémico en investigación; en la fase 2, se permite el tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa para pacientes con LMA con mutación FLT3
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento (GO, GCLAM)
TERAPIA DE INDUCCIÓN: Los participantes reciben gemtuzumab ozogamicina IV ya sea como una dosis única el día 1 o como tres dosis los días 1, 4 y 7. Los participantes también reciben G-CSF SC los días 0-5, cladribina IV durante 2 horas los días 1-5, citarabina IV durante 2 horas en los días 1-5 y clorhidrato de mitoxantrona IV en los días 1-3. Los pacientes que no logran una RC o CRi después del primer ciclo de inducción son elegibles para un segundo ciclo, que se administra sin gemtuzumab ozogamicina. Los participantes con RC o CRi pueden luego continuar con la terapia posterior a la remisión. TERAPIA POSTERIOR A LA REMISIÓN: Los participantes reciben G-CSF, cladribina y citarabina como en la Terapia de inducción durante el ciclo 1, y citarabina IV cada 12 horas en los días 1 a 6 de los ciclos 2 a 3. El tratamiento se repite cada mes hasta por 3 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. |
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada (MTD) de gemtuzumab ozogamicina (GO) cuando se agrega a GCLAM (fase 1)
Periodo de tiempo: En el momento de la recuperación del conteo, segundo ciclo de tratamiento, evaluación de la respuesta o retiro del protocolo (alrededor de 1 mes).
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Definida como la dosis más alta estudiada en la que la incidencia de toxicidad limitante de la dosis (DLT) es ≤33 % (≤4 de 12 pacientes que experimentan DLT), definida como cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 que dure >48 horas y que resulte en >7- día de retraso del ciclo de tratamiento subsiguiente, con la excepción de neutropenia febril o infección o toxicidades secundarias a neutropenia febril o infección, o cualquier toxicidad no hematológica Grado ≥4 excepto neutropenia febril/infección (o toxicidades secundarias a neutropenia febril o infección) a menos que se considera una consecuencia directa de la toxicidad relacionada con el tratamiento (p.
infección intestinal después de la ruptura de la barrera de la mucosa), y con la excepción de los síntomas constitucionales si la recuperación a Grado ≤2 dentro de los 14 días.
Se utilizarán los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer v5.0.
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En el momento de la recuperación del conteo, segundo ciclo de tratamiento, evaluación de la respuesta o retiro del protocolo (alrededor de 1 mes).
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Tasa de supervivencia libre de eventos (SSC) (Fase 2)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento del estudio, evaluado a los 6 meses y 1 año.
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Se utilizará un diseño de dos etapas para evaluar la EFS.
Los pacientes tratados con la dosis máxima tolerada (MTD) de la fase 1 del ensayo se utilizarán en el análisis de la fase 2.
Si se produce censura, se realizarán análisis secundarios que analicen la contabilidad de la EFS de 6 meses o 1 año para la censura, incluida la estimación de la EFS de 6 meses o 1 año utilizando el método de Kaplan-Meier.
La primera etapa del diseño de fase 2 de dos etapas evaluará a 30 pacientes.
Si 20 o más de los primeros 30 pacientes están vivos sin ningún evento 6 meses después del registro del estudio, se inscribirán 30 pacientes adicionales.
Si 46 o más de los 60 pacientes tratados en el MTD están vivos y sin eventos 6 meses después del registro del estudio, el estudio considerará el régimen de interés para una mayor investigación.
Los pacientes que se supo que estaban vivos por última vez en CR fueron censurados en la fecha del último contacto.
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Desde el inicio del tratamiento del estudio, evaluado a los 6 meses y 1 año.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Mortalidad por todas las causas a 30 días
Periodo de tiempo: Hasta 5 años. Se informa mortalidad por todas las causas a 30 días
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Como resumen de los eventos adversos (capturados en el ensayo utilizando los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 5.0), la mortalidad por todas las causas a 30 días se informa como porcentaje de pacientes tratados en el MTD/RP2D. . Se estimará y se calcularán intervalos de confianza del 95%. Se utilizarán modelos de regresión (regresión logística para criterios de valoración binarios, regresión de Cox para criterios de valoración de tiempo hasta el evento [modelos de Cox para el peligro de la subdistribución para eventos con riesgos competitivos]) para comparar los resultados con los pacientes que han recibido GCLAM sin GO en nuestro institución, controlando los factores pronósticos medidos. |
Hasta 5 años. Se informa mortalidad por todas las causas a 30 días
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Supervivencia libre de recaídas de la cohorte GO3
Periodo de tiempo: Hasta 5 años. Se informó RFS de 2 años.
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La RFS se calculó para los participantes que lograron una remisión completa (con o sin recuperación del recuento; CR o CRi) y se midió desde la fecha de remisión hasta la primera recaída de CR/CRi o muerte por cualquier causa.
Los últimos pacientes que se supo que estaban vivos en CR/CRi fueron censurados en la fecha del último contacto.
Se estimará mediante el método de Kaplan-Meier.
El tiempo hasta la recaída se estimará utilizando estimaciones no paramétricas de la curva de incidencia acumulada con la muerte analizada como un evento competitivo.
Se utilizarán modelos de regresión (regresión logística para criterios de valoración binarios, regresión de Cox para criterios de valoración de tiempo hasta el evento [modelos de Cox para el peligro de la subdistribución para eventos con riesgos competitivos]) para comparar los resultados con los pacientes que han recibido GCLAM sin GO en nuestro institución, controlando los factores pronósticos medidos.
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Hasta 5 años. Se informó RFS de 2 años.
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 3 años y 1 mes
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La SG se calculó para todos los participantes y se midió desde la terapia inicial del ensayo hasta la muerte por cualquier causa.
Los pacientes que se sabía que estaban vivos por última vez fueron censurados en la fecha del último contacto.
Se estimará mediante el método de Kaplan-Meier.
Se utilizarán modelos de regresión (regresión logística para criterios de valoración binarios, regresión de Cox para criterios de valoración de tiempo hasta el evento [modelos de Cox para el peligro de la subdistribución para eventos con riesgos competitivos]) para comparar los resultados con los pacientes que han recibido GCLAM sin GO en nuestro institución, controlando los factores pronósticos medidos.
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3 años y 1 mes
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Tasas de enfermedades residuales mensurables (ERM) y tasas de remisión: CR
Periodo de tiempo: 90 dias
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Se estimará y se calcularán intervalos de confianza del 95%. Se utilizarán modelos de regresión (regresión logística para criterios de valoración binarios, regresión de Cox para criterios de valoración de tiempo hasta el evento [modelos de Cox para el peligro de la subdistribución para eventos con riesgos competitivos]) para comparar los resultados con los pacientes que han recibido GCLAM sin GO en nuestro institución, controlando los factores pronósticos medidos. La tasa de respuesta completa (RC) se define como la frecuencia de pacientes que logran RC, que según las directrices europeas LeukemiaNet 2017 se define como blastos en la médula ósea <5%; ausencia de voladuras circulantes y voladuras con varillas de Auer; ausencia de enfermedad extramedular; RAN ≥1,0 x 109/l (1000/ml); recuento de plaquetas ≥100 x 109/L. (100 000/mL). El estado MRD negativo (MRDneg) se define como negativo para marcadores leucémicos mediante citometría de flujo multiparamétrica. La aplasia se definió como la ausencia de células tumorales pero la celularidad no cumplía los criterios de MLFS. No se realizaron pruebas de significación estadística. |
90 dias
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Enfermedad residual mensurable (ERM) y tasas de remisión: CRi (ERMneg)
Periodo de tiempo: 90 dias
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Se estimará y se calcularán intervalos de confianza del 95%. Se utilizarán modelos de regresión (regresión logística para criterios de valoración binarios, regresión de Cox para criterios de valoración de tiempo hasta el evento [modelos de Cox para el peligro de la subdistribución para eventos con riesgos competitivos]) para comparar los resultados con los pacientes que han recibido GCLAM sin GO en nuestro institución, controlando los factores pronósticos medidos. La tasa de respuesta completa con recuperación hematológica (RCi) incompleta se define como la frecuencia de pacientes que logran RCi, que las directrices europeas LeukemiaNet 2017 definen como todos los criterios de RC excepto la neutropenia residual (RAN <1,0 x 109/l [1000/mL] ) o trombocitopenia (recuento de plaquetas <100 x 109/l [100 000/ml]). El estado MRD negativo (MRDneg) se define como negativo para marcadores leucémicos mediante citometría de flujo multiparamétrica. La aplasia se definió como la ausencia de células tumorales pero la celularidad no cumplía los criterios de MLFS. No se realizaron pruebas de significación estadística. |
90 dias
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Enfermedad residual mensurable (ERM) y tasas de remisión: CR/CRi
Periodo de tiempo: 90 dias
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Se estimará y se calcularán intervalos de confianza del 95%. Se utilizarán modelos de regresión (regresión logística para criterios de valoración binarios, regresión de Cox para criterios de valoración de tiempo hasta el evento [modelos de Cox para el peligro de la subdistribución para eventos con riesgos competitivos]) para comparar los resultados con los pacientes que han recibido GCLAM sin GO en nuestro institución, controlando los factores pronósticos medidos. La tasa de respuesta completa (CR) + respuesta completa con recuperación hematológica incompleta (CRi) se define como la frecuencia de pacientes que logran CR o CRi según los criterios europeos de LeukemiaNet 2017 como se define anteriormente. El estado MRD negativo (MRDneg) se define como negativo para marcadores leucémicos mediante citometría de flujo multiparamétrica. La aplasia se definió como la ausencia de células tumorales pero la celularidad no cumplía los criterios de MLFS. No se realizaron pruebas de significación estadística. |
90 dias
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Enfermedad residual mensurable (MRD) y tasas de remisión: MLFS (MRDneg)
Periodo de tiempo: 90 dias
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Se estimará y se calcularán intervalos de confianza del 95%. Se utilizarán modelos de regresión (regresión logística para criterios de valoración binarios, regresión de Cox para criterios de valoración de tiempo hasta el evento [modelos de Cox para el peligro de la subdistribución para eventos con riesgos competitivos]) para comparar los resultados con los pacientes que han recibido GCLAM sin GO en nuestro institución, controlando los factores pronósticos medidos. La tasa de estado libre de leucemia morfológica (MLFS) se define como la frecuencia de pacientes que alcanzan MLFS, que las directrices europeas LeukemiaNet definen como blastos en la médula ósea <5%; ausencia de explosiones con varillas de Auer; ausencia de enfermedad extramedular; no se requiere recuperación hematológica. Se deben enumerar al menos 200 células o la celularidad debe ser al menos del 10%. El estado MRD negativo (MRDneg) se define como negativo para marcadores leucémicos mediante citometría de flujo multiparamétrica. La aplasia se definió como la ausencia de células tumorales pero la celularidad no cumplía los criterios de MLFS. Significancia estadística |
90 dias
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Enfermedad residual mensurable (ERM) y tasas de remisión: Alapasia (ERMneg)
Periodo de tiempo: 90 dias
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Se estimará y se calcularán intervalos de confianza del 95%. Se utilizarán modelos de regresión (regresión logística para criterios de valoración binarios, regresión de Cox para criterios de valoración de tiempo hasta el evento [modelos de Cox para el peligro de la subdistribución para eventos con riesgos competitivos]) para comparar los resultados con los pacientes que han recibido GCLAM sin GO en nuestro institución, controlando los factores pronósticos medidos. o La tasa de aplasia se define en este protocolo como la frecuencia de pacientes sin recuperación del recuento sanguíneo después de la quimioterapia y un examen de médula ósea que muestra hipocelularidad que no cumple con los criterios de celularidad para el estado libre de leucemia morfológica (MLFS). El estado MRD negativo (MRDneg) se define como negativo para marcadores leucémicos mediante citometría de flujo multiparamétrica. La aplasia se definió como la ausencia de células tumorales pero la celularidad no cumplía los criterios de MLFS. No se realizaron pruebas de significación estadística. |
90 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Roland Walter, Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Analgésicos
- Agentes del sistema sensorial
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Inhibidores de la topoisomerasa II
- Inhibidores de la topoisomerasa
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Adyuvantes, Inmunológicos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Inmunoconjugados
- Inmunotoxinas
- Lenograstim
- Citarabina
- Mitoxantrona
- Cladribina
- Gemtuzumab
- Caliqueamicinas
- 2-cloro-3'-desoxiadenosina
Otros números de identificación del estudio
- 10000 (Otro identificador: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- NCI-2018-00776 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- RG9218023 (Otro identificador: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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