Transplantation retardée de la tige sanguine chez les receveurs de greffe de rein HLA compatibles pour éliminer les médicaments immunosuppresseurs.
Irradiation lymphoïde totale, globuline anti-thymocyte et donneur purifié CD34 + et transfusion de lymphocytes T pour retirer les médicaments immunosuppresseurs des receveurs d'une précédente greffe de rein de donneur vivant compatible HLA .
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude ouverte monocentrique chez des patients adultes transplantés rénaux. ) des cellules sanguines mobilisées par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) sélectionnées associées à des cellules T CD3 + (cellules souches / progénitrices) de leurs donneurs de greffe. Les receveurs de greffe verront leurs médicaments immunosuppresseurs d'entretien ajustés pendant quatre semaines avant de commencer le conditionnement TLI et ATG régime. Le mycophénolate mofétil (MMF) sera maintenu à 0,5 g deux fois par jour pendant cette période de quatre semaines pendant les traitements TLI et ATG, et augmenté à 1 gramme deux fois par jour immédiatement après la fin du TLI au jour 14.
Le MMF sera réduit à partir de 6 (six) mois plus tard. Les taux de tacrolimus seront ciblés sur des taux sanguins creux de 4 à 6 ng/ml au cours du mois précédant le début du régime de conditionnement. Cet objectif serait augmenté à 8-10 ng/ml au début du régime de conditionnement TLI et ATG. À des points de temps en série (1), la fonction du greffon sera surveillée. (2) le chimérisme sera mesuré dans les sous-ensembles de globules blancs du receveur, (3) des biopsies protocolaires du greffon seront obtenues. Une tentative sera faite pour arrêter le tacrolimus à 12 mois si (1) le chimérisme est détectable pendant au moins 180 jours après la perfusion de cellules CD34+ et CD3+, (2) il n'y a pas de réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), (3) il y a une fonction du greffon sans épisodes de rejet clinique et (4) absence de rejet histologique sur les biopsies protocolaires.
Les receveurs recevront la dose cible de ≥ 8 x 10^6 cellules CD 34+/Kg et une dose de 5x10^6 cellules CD3+/Kg. La dose sera augmentée séquentiellement à 10, 15 et 25 x 10^6 cellules CD3+ /Kg si moins de 4 patients consécutifs sur 5 atteignent un chimérisme sanguin total ≥ 30 % à 60 jours. Si 4 patients sur 5 atteignent ce niveau de chimérisme, tous les patients recrutés ultérieurement recevront cette dose.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Stephan Stephan, MD, MS
- Numéro de téléphone: 6504986189
- E-mail: sbusque@stanford.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Carlos Lazarte, BA
- Numéro de téléphone: 650-885-9488
- E-mail: kevinly@stanford.edu
Lieux d'étude
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California
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Palo Alto, California, États-Unis, 94304
- Recrutement
- Stanford University Medical Center
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Sous-enquêteur:
- Marc L Melcher, MD
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Chercheur principal:
- Stephan Busque, MD
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Chercheur principal:
- Everett Meyer, MD
-
Sous-enquêteur:
- John Scandling, MD
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Sous-enquêteur:
- Colin Lenihan, MD
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Sous-enquêteur:
- Hoppe Richard, MD
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Sous-enquêteur:
- Thomas A Pham, MD
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Chercheur principal:
- Robert Lowsky, MD
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Contact:
- Stephan Busque, MD MS
- Numéro de téléphone: 6504986189
- E-mail: stephan.busque@stanford.edu
-
Sous-enquêteur:
- Michael Binkley, MD
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Sous-enquêteur:
- Kevin Sheehan, PhD
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Sous-enquêteur:
- Subramanian Sivarajan, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Tous les adultes consentants âgés de 18 ans et plus ayant déjà subi une transplantation rénale d'un frère ou d'une sœur vivant compatible HLA qui ont toujours leur donneur de rein compatible HLA disponible et qui n'ont aucun antécédent de rejet aigu ou chronique.
- Patients qui acceptent de participer à l'étude et signent un consentement éclairé
- Le donneur compatible HLA répond aux critères de la greffe de moelle osseuse de Stanford pour le don de cellules souches, accepte de participer et a signé un consentement éclairé.
- La paire est confirmée comme étant compatible HLA (concordance de type 2 haplo) comme déterminé par le laboratoire d'histocompatibilité de Stanford.
- Patients qui n'ont pas de contre-indication connue à l'administration d'ATG de lapin ou de radiothérapie
- Hommes et femmes en âge de procréer qui acceptent de pratiquer une forme fiable de contraception pendant au moins 18 mois après la greffe.
Critère d'exclusion:
- Allergie connue à l'ATG ou allergie connue aux protéines de lapin.
- Antécédents de malignité à l'exception des tumeurs malignes de la peau autres que les mélanomes.
- Femmes enceintes ou mères allaitantes.
- Preuve sérologique d'une infection par le VIH, l'hépatite B (HepBsAg+) ou l'hépatite C.
- Leucopénie (avec un nombre de globules blancs < 3 000/mm3) ou thrombocytopénie (nombre de plaquettes < 100 000/mm3)
- Antécédents de rejet aigu ou chronique de la greffe de rein ou de récidive de la maladie d'origine.
- Biopsie rénale de dépistage démontrant un rejet aigu ou chronique, une récidive de la maladie initiale ou un score de fibrose interstitielle/atrophie tubulaire (IF/TA) supérieur à 1.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Tolérance immunitaire, Transplantation rénale
Intervention : Les receveurs de donneurs vivants compatibles HLA d'une greffe de rein fonctionnelle à un an recevront une greffe de cellules hématopoïétiques et une irradiation lymphoïde totale.
L'intervention est destinée à induire une tolérance immunitaire de manière à permettre le retrait des médicaments immunosuppresseurs.
La tolérance immunitaire est obtenue grâce au développement d'un chimérisme mixte donneur/receveur après transplantation combinée de cellules souches rénales et hématopoïétiques du donneur vivant.
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Transplantation de cellules souches hématopoïétiques à partir d'un donneur vivant.
L'irradiation lymphoïde totale est utilisée dans le cadre du régime de conditionnement pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de patients qui ne dépendent plus des médicaments immunosuppresseurs pour maintenir une fonction rénale normale.
Délai: de six mois à cinq ans après la greffe de cellules souches
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Un patient sera considéré comme n'étant plus dépendant s'il est capable de maintenir une fonction rénale normale après l'arrêt des médicaments immunosuppresseurs.
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de six mois à cinq ans après la greffe de cellules souches
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Pourcentage de patients présentant des épisodes de rejet prouvés par biopsie nécessitant un traitement nécessitant des corticostéroïdes.
Délai: Un an à cinq ans
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Un an à cinq ans
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Pourcentage de patients subissant une perte de greffe.
Délai: Un an à cinq ans
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Un an à cinq ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Stephan Stephan, MD, MS, Stanford University
Publications et liens utiles
Publications générales
- Scandling JD, Busque S, Lowsky R, Shizuru J, Shori A, Engleman E, Jensen K, Strober S. Macrochimerism and clinical transplant tolerance. Hum Immunol. 2018 May;79(5):266-271. doi: 10.1016/j.humimm.2018.01.002. Epub 2018 Jan 9.
- Scandling JD, Busque S, Shizuru JA, Engleman EG, Strober S. Induced immune tolerance for kidney transplantation. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1359-60. doi: 10.1056/NEJMc1107841. No abstract available.
- Scandling JD, Busque S, Dejbakhsh-Jones S, Benike C, Sarwal M, Millan MT, Shizuru JA, Lowsky R, Engleman EG, Strober S. Tolerance and withdrawal of immunosuppressive drugs in patients given kidney and hematopoietic cell transplants. Am J Transplant. 2012 May;12(5):1133-45. doi: 10.1111/j.1600-6143.2012.03992.x. Epub 2012 Mar 8.
- Scandling JD, Busque S, Shizuru JA, Lowsky R, Hoppe R, Dejbakhsh-Jones S, Jensen K, Shori A, Strober JA, Lavori P, Turnbull BB, Engleman EG, Strober S. Chimerism, graft survival, and withdrawal of immunosuppressive drugs in HLA matched and mismatched patients after living donor kidney and hematopoietic cell transplantation. Am J Transplant. 2015 Mar;15(3):695-704. doi: 10.1111/ajt.13091.
- Scandling JD, Busque S, Dejbakhsh-Jones S, Benike C, Millan MT, Shizuru JA, Hoppe RT, Lowsky R, Engleman EG, Strober S. Tolerance and chimerism after renal and hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med. 2008 Jan 24;358(4):362-8. doi: 10.1056/NEJMoa074191.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 46787
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