Essai sur le molgramostim inhalé chez des sujets atteints de fibrose kystique atteints d'une infection mycobactérienne non tuberculeuse (ENCORE)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit obtenu du participant.
2. Diagnostic confirmé de mucoviscidose selon les directives consensuelles 2017 de la Cystic Fibrosis Foundation (CFF).
3. Antécédents d'infection pulmonaire chronique par le complexe M. avium (MAC) ou le complexe M. abscessus (MABSC) (défini comme au moins trois cultures NTM positives (expectorations ou BAL pour la même espèce (MAC) ou sous-espèce (MABSC) au cours des 2 ans avant la visite de dépistage, avec au moins un résultat positif au cours des 6 derniers mois et un minimum de 50 % de cultures de MNT positives au cours des 2 dernières années) qui ne démontre pas de réponse au traitement actuel en fonction de la diminution du fardeau des MNT ou de la fréquence des NTM positifs cultures et, de l'avis de l'investigateur, il est peu probable qu'elles se résolvent avec le traitement actuel.

4. Le sujet remplit les critères d'inclusion dans l'un des groupes suivants :

   Groupe 1 :                                                             sible

   Groupe 2 : Sujet atteint d'une infection pulmonaire chronique à MAC ou MABSC qui a arrêté un régime antimycobactérien multimédicamenteux basé sur les directives MNT au moins 28 jours avant le dépistage en raison d'un manque de réponse ou d'une intolérance.

   Groupe 3: Les sujets atteints d'infection chronique de MAC ou de MABSC pulmonaire ne répondant pas aux recommandations de traitement avec un régime antimycobactérien basé sur les lignes directrices NTM basée sur la non-respect des critères ATS / IDSA pour la maladie pulmonaire NTM (c.-à-d. absence de résultats radiologiques et de symptômes cliniques au-delà de ce qui est attendu d'une FK sous-jacente).

5. Capacité à produire des expectorations ou être disposé à se soumettre à un protocole d'induction qui produit des expectorations pour une évaluation clinique.
6. Une culture d'expectoration supplémentaire effectuée par le laboratoire central, qui est positive pour la même espèce (MAC) ou sous-espèce (MABSC) de NTM qu'avant l'essai dans les 10 semaines suivant la ligne de base.
7. CF qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement stable et ne devrait pas nécessiter de transplantation pulmonaire au cours de la prochaine année.
8. VEMS ≥ 30 % de la valeur prédite lors du dépistage qui est normalisée pour l'âge, le sexe, la race et la taille, en utilisant l'équation de la Global Lung Function Initiative (GLI).
9. Les sujets qui sont co-infectés par un agent pathogène respiratoire, par ex. P. aeruginosa ou S. aureus doivent être soit stables avec un régime antibiotique de suppression régulier, soit, de l'avis de l'investigateur, stables malgré l'absence d'un tel traitement.
10. Femme ou homme ≥18 ans.

11. S'il s'agit de femmes, sujets ménopausés depuis plus d'un an ou femmes en âge de procréer après une période menstruelle confirmée utilisant une méthode de contraception très efficace (c'est-à-dire une méthode avec moins de 1 % de taux d'échec) pendant et jusqu'à 30 jours après dernière dose du traitement d'essai, ayant un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage (visite 1) et un test de grossesse urinaire négatif lors du dosage au départ (visite 2) et ne doit pas être en lactation.

    Aux fins de cette étude, le commanditaire définit les « méthodes de contraception acceptables » comme :

    • Pilules contraceptives orales administrées pendant au moins 1 cycle mensuel avant l'administration du médicament à l'étude.
    • Une tige de progestatif synthétique implantée (par exemple, Implanon®) pendant au moins 1 cycle mensuel avant l'administration du médicament à l'étude, mais pas au-delà de la 4ème année consécutive après l'insertion.
    • Dispositifs intra-utérins (DIU), insérés par un clinicien qualifié pendant au moins 1 cycle mensuel avant l'administration du médicament à l'étude.
    • Acétate de médroxyprogestérone (par exemple, Depo-Provera®) administré pendant au moins 1 cycle mensuel avant l'administration du médicament à l'étude et se poursuivant pendant 1 mois après la fin de l'étude.
    • Hystérectomie ou stérilisation chirurgicale.
    • Partenaire vasectomisé
    • Abstinence.

    La méthode à double barrière (diaphragme avec gel spermicide ou préservatif avec mousse contraceptive) n'est pas considérée comme une forme de contraception acceptable.

    REMARQUE : Pour les sujets auxquels Orkambi a été prescrit : Orkambi peut réduire considérablement l'exposition aux contraceptifs hormonaux, réduisant ainsi l'efficacité et augmentant l'incidence des effets indésirables associés aux menstruations. Les contraceptifs hormonaux, y compris oraux, injectables, transdermiques et implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace lorsqu'ils sont co-administrés avec Orkambi.

12. S'il s'agit d'un homme, les sujets qui, s'ils sont sexuellement actifs, ont un potentiel de reproduction et ne sont pas stériles (c'est-à-dire un homme qui n'a pas été stérilisé par vasectomie depuis au moins 6 mois et qui n'a pas reçu de diagnostic d'infertilité par la démonstration d'azoospermie dans un échantillon de sperme et/ou l'absence de canal déférent par échographie) sont disposés à utiliser une méthode de contraception barrière, ou leur partenaire féminine doit utiliser une méthode de contraception acceptable, pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de médicament.
13. Volonté et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'essai spécifiées dans le protocole, à en juger par l'investigateur.

Critère d'exclusion:

1. Utilisation d'un antibiotique sans entretien pour une infection pulmonaire ou extrapulmonaire concomitante dans les 28 jours précédant la visite de référence.
2. Utilisation d'un traitement antibiotique d'entretien contenant de l'azithromycine pour une infection pulmonaire non MNT concomitante dans les 28 jours précédant la visite de référence. Pour les sujets du groupe 1, l'azithromycine est autorisée si elle fait partie d'un régime antimycobactérien multimédicamenteux basé sur les directives MNT.
3. Traitement antérieur par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) inhalé ou systémique.
4. Sujets présentant une hémoptysie ≥ 60 ml sur une période de 24 heures dans les 4 semaines précédant le dépistage.
5. Espérance de vie inférieure à 6 mois selon le jugement de l'enquêteur.
6. Antécédents ou présence d'une maladie myéloproliférative, d'une leucémie ou d'une autre hémopathie maligne.
7. Malignité pulmonaire active (primaire ou métastatique); ou toute tumeur maligne nécessitant une chimiothérapie ou une radiothérapie dans l'année précédant le dépistage ou anticipée pendant la période d'étude.
8. Trouble auto-immun actif ou autre affection nécessitant un traitement associé à une immunosuppression importante, par ex. tels que les corticostéroïdes systémiques à une dose équivalente de 10 mg/jour ou plus de prednisolone ou d'autres médicaments immunosuppresseurs importants, dans les 3 mois précédant le dépistage ou anticipés pendant la période d'étude. Les corticostéroïdes inhalés ou topiques, ou de brèves cures (<14 jours) de corticostéroïdes systémiques pour les exacerbations pulmonaires ou d'autres affections spontanément résolutives sont autorisés.
9. Changements dans les médicaments antimicrobiens, bronchodilatateurs, anti-inflammatoires ou corticostéroïdes, ou changements dans les modulateurs du régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), dans les 28 jours précédant la visite de référence.
10. Tuberculose pulmonaire nécessitant un traitement ou traitée dans les 2 ans précédant le dépistage.
11. Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'une autre maladie associée à une immunodéficience importante.
12. Antécédents de transplantation pulmonaire ou d'un autre organe solide ou actuellement sur la liste pour recevoir une transplantation pulmonaire ou d'un autre organe solide.
13. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) New York Heart Association (NYHA) Classe III ou plus grave.
14. Antécédents d'événement ischémique cardiovasculaire dans les 6 mois suivant le départ.
15. Tout changement dans le régime antimycobactérien multi-médicaments chronique de MNT dans les 28 jours précédant le dépistage.
16. Traitement avec tout médicament expérimental dans les 28 jours suivant le dépistage.
17. Expérience antérieure d'effets secondaires graves et inexpliqués lors de l'administration d'aérosols de tout type de médicament.
18. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le consentement éclairé ou l'assentiment, rendrait la participation à l'étude dangereuse, compliquerait l'interprétation des résultats de l'étude ou interférerait d'une autre manière avec la réalisation des objectifs de l'étude.