Försök med inhalerad Molgramostim hos patienter med cystisk fibros med icke-tuberkulös mykobakteriell infektion (ENCORE)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke erhållits från deltagare.
2. Bekräftad diagnos av CF enligt Cystic Fibrosis Foundation (CFF) 2017 Consensus Guidelines.
3. Historik av kronisk lunginfektion med M. avium-komplex (MAC) eller M. abscessus-komplex (MABSC) (definierad som minst tre positiva NTM-kulturer (sputum eller BAL för samma art (MAC) eller underart (MABSC) inom de 2 åren före screeningbesöket, med minst en positiv inom de senaste 6 månaderna och minst 50 % av NTM-odlingarna positiva under de senaste 2 åren) som inte visar svar på nuvarande behandlingskur baserat på minskande NTM-börda eller frekvens av positiva kulturer, och enligt utredarens uppfattning är det osannolikt att det löser sig med nuvarande behandlingsförlopp.

4. Ämnet uppfyller kriterierna för att ingå i någon av följande grupper:

   Grupp 1: Försöksperson med kronisk lung-MAC- eller MABSC-infektion för närvarande på en multidrug NTM-riktlinjebaserad antimykobakteriell regim, som har pågått i minst 9 månader före baslinjebesöket.

   Grupp 2: Patient med kronisk lung-MAC- eller MABSC-infektion som har avbrutit en multidrug NTM-riktlinjebaserad antimykobakteriell regim minst 28 dagar före screening på grund av bristande respons eller intolerans.

   Grupp 3: Försökspersoner med kronisk pulmonell MAC- eller MABSC-infektion som inte uppfyller rekommendationerna för behandling med en multidrug NTM-riktlinjebaserad antimykobakteriell regim baserad på misslyckande med att uppfylla ATS/IDSA-kriterierna för NTM-lungsjukdom (dvs. frånvaro av radiologiska fynd och kliniska symtom utöver vad som förväntas av underliggande CF).

5. Förmåga att producera sputum eller vara villig att genomgå ett induktionsprotokoll som producerar sputum för klinisk utvärdering.
6. En ytterligare sputumodling utförd av centrallaboratoriet, som är positiv för samma art (MAC) eller underart (MABSC) av NTM som före försöket inom 10 veckor från Baseline.
7. CF som enligt Utredarens uppfattning är kliniskt stabil och inte förväntas kräva lungtransplantation inom det närmaste året.
8. FEV1 ≥ 30 % av förutspått vid screening som är normaliserat för ålder, kön, ras och längd, med hjälp av Global Lung Function Initiative (GLI) ekvation.
9. Försökspersoner som samtidigt är infekterade med en luftvägspatogen, t.ex. P. aeruginosa eller S. aureus, måste antingen vara stabila på en vanlig suppressionsantibiotikakur eller måste, enligt utredarens uppfattning, vara stabil trots avsaknaden av sådan behandling.
10. Kvinna eller man ≥18 år.

11. Om kvinnor, försökspersoner som har varit postmenopausala i mer än 1 år eller kvinnor i fertil ålder efter en bekräftad menstruation som använder en mycket effektiv preventivmetod (d.v.s. en metod med mindre än 1 % misslyckandefrekvens) under och fram till 30 dagar efter sista dos av försöksbehandling, med ett negativt serumgraviditetstest vid screening (besök 1) och ett negativt uringraviditetstest vid dosering vid baslinje (besök 2) och får inte vara ammande.

    För denna studies syfte definierar sponsorn "acceptabla preventivmetoder" som:

    • Orala p-piller administrerade under minst 1 månadscykel före administrering av studieläkemedlet.
    • En syntetisk progestinimplanterad stav (t.ex. Implanon®) under minst 1 månadscykel före administrering av studieläkemedlet men inte längre än det fjärde året i följd efter insättningen.
    • Intrauterina enheter (IUDs), insatta av en kvalificerad läkare under minst 1 månadscykel före administrering av studieläkemedel.
    • Medroxiprogesteronacetat (t.ex. Depo-Provera®) administreras under minst 1 månadscykel före administrering av studieläkemedlet och fortsätter under 1 månad efter avslutad studie.
    • Hysterektomi eller kirurgisk sterilisering.
    • Vasektomerad partner
    • Nykterhet.

    Dubbelbarriärmetod (diafragma med spermiedödande gel eller kondomer med preventivskum) anses inte vara en acceptabel form av preventivmedel.

    OBS: För patienter som ordinerats Orkambi: Orkambi kan avsevärt minska exponeringen av hormonella preventivmedel, minska effektiviteten och öka förekomsten av menstruationsrelaterade biverkningar. Hormonella preventivmedel, inklusive orala, injicerbara, transdermala och implanterbara, bör inte förlitas på som en effektiv preventivmetod när de administreras samtidigt med Orkambi.

12. Om man är, försökspersoner som, om de är sexuellt aktiva av reproduktionspotential och icke-sterila (dvs. man som inte har steriliserats genom vasektomi på minst 6 månader och inte diagnostiserats med infertilitet genom påvisande av azoospermi i ett spermaprov och/eller frånvaro av vas deferens genom ultraljud) är villiga att använda en barriärmetod för preventivmedel, eller så måste deras kvinnliga partner använda en acceptabel preventivmetod, under studien och fram till 30 dagar efter sista medicindosen.
13. Villig och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra prövningsprocedurer som anges i protokollet enligt bedömningen av utredaren.

Exklusions kriterier:

1. Användning av icke-underhållsantibiotikum för en samtidig lung- eller extrapulmonell infektion inom 28 dagar före baslinjebesöket.
2. Användning av en underhållsantibiotisk regim som innehåller azitromycin för en samtidig icke-NTM lunginfektion inom 28 dagar före baslinjebesöket. För försökspersoner i grupp 1 är azitromycin tillåtet om en del av pågående multidrug NTM-riktlinjebaserad antimykobakteriell regim.
3. Tidigare behandling med inhalerad eller systemisk granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF).
4. Försökspersoner med hemoptys på ≥60 ml under en 24-timmarsperiod inom 4 veckor före screening.
5. Förväntad livslängd under 6 månader enligt utredarens bedömning.
6. Historik av, eller nuvarande, myeloproliferativ sjukdom, leukemi eller annan hematologisk malignitet.
7. Aktiv lungmalignitet (primär eller metastaserande); eller någon malignitet som kräver kemoterapi eller strålbehandling inom 1 år före screening eller förväntad under studieperioden.
8. Aktiv autoimmun störning eller annat tillstånd som kräver terapi associerat med signifikant immunsuppression, t.ex. systemiska kortikosteroider i en dos ekvivalent av 10 mg/dag eller mer av prednisolon eller andra signifikanta immunsuppressiva läkemedel, inom 3 månader före screening eller förväntas under studieperioden. Inhalerade eller topikala kortikosteroider, eller korta kurer (<14 dagar) av systemiska kortikosteroider för pulmonella exacerbationer eller andra självbegränsade tillstånd är tillåtna.
9. Förändringar i antimikrobiella, luftrörsvidgande, antiinflammatoriska eller kortikosteroidmediciner, eller förändringar i CFTR-modulatorer (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) inom 28 dagar före baslinjebesöket.
10. Lungtuberkulos som kräver behandling eller behandlas inom 2 år före screening.
11. Historik om infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller annan sjukdom associerad med betydande immunbrist.
12. Historik av lung- eller andra solida organtransplantationer eller för närvarande på listan för att ta emot lung- eller andra solida organtransplantationer.
13. Historik av kronisk hjärtsvikt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klass III eller högre i svårighetsgrad.
14. Anamnes på kardiovaskulär ischemisk händelse inom 6 månader efter baslinjen.
15. Varje förändring i kronisk NTM-multidrog antimykobakteriell regim inom 28 dagar före screening.
16. Behandling med något prövningsläkemedel inom 28 dagar efter screening.
17. Tidigare erfarenhet av allvarliga och oförklarliga biverkningar vid aerosoltillförsel av någon typ av läkemedel.
18. Alla andra villkor som, enligt utredarens uppfattning, skulle utesluta informerat samtycke eller samtycke, göra studiedeltagande osäkert, komplicera tolkningen av studieresultatdata eller på annat sätt störa uppnåendet av studiemålen.