Proef met geïnhaleerde molgramostim bij proefpersonen met cystische fibrose met niet-tuberculeuze mycobacteriële infectie (ENCORE)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van deelnemer.
2. Bevestigde diagnose van CF volgens de Cystic Fibrosis Foundation (CFF) 2017 Consensusrichtlijnen.
3. Voorgeschiedenis van chronische longinfectie met M. avium-complex (MAC) of M. abscessus-complex (MABSC) (gedefinieerd als ten minste drie positieve NTM-kweken (sputum of BAL voor dezelfde soort (MAC) of ondersoort (MABSC) binnen de 2 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, met ten minste één positief in de afgelopen 6 maanden en minimaal 50% van de NTM-kweken positief in de afgelopen 2 jaar) die geen respons op het huidige behandeltraject laat zien op basis van afnemende NTM-belasting of frequentie van positieve culturen, en naar de mening van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat dit zal verdwijnen met de huidige behandelingskuur.

4. Onderwerp voldoet aan criteria voor opname in een van de volgende groepen:

   Groep 1: Proefpersoon met chronische pulmonale MAC- of MABSC-infectie die momenteel een multidrug NTM-richtlijn-gebaseerd antimycobacterieel regime volgt, dat gedurende ten minste 9 maanden voorafgaand aan het Baseline-bezoek aan de gang was.

   Groep 2: Proefpersoon met chronische pulmonale MAC- of MABSC-infectie die ten minste 28 dagen voorafgaand aan de screening is gestopt met een antimycobacterieel regime op basis van de NTM-richtlijn met meerdere geneesmiddelen wegens gebrek aan respons of intolerantie.

   Groep 3: Proefpersonen met chronische pulmonale MAC- of MABSC-infectie die niet voldoen aan de aanbevelingen voor behandeling met een multidrug NTM-richtlijn-gebaseerd antimycobacterieel regime op basis van het niet voldoen aan de ATS/IDSA-criteria voor NTM-longziekte (d.w.z. afwezigheid van radiologische bevindingen en klinische symptomen die verder gaan dan wat wordt verwacht van onderliggende CF).

5. Mogelijkheid om sputum te produceren of bereid te zijn een inductieprotocol te ondergaan dat sputum produceert voor klinische evaluatie.
6. Een aanvullende sputumkweek uitgevoerd door het centrale laboratorium, die positief is voor dezelfde soort (MAC) of ondersoort (MABSC) van NTM als vóór de proef binnen 10 weken na baseline.
7. CF die naar de mening van de onderzoeker klinisch stabiel is en naar verwachting binnen een jaar geen longtransplantatie nodig heeft.
8. FEV1 ≥ 30% van voorspeld bij screening, genormaliseerd voor leeftijd, geslacht, ras en lengte, met behulp van de Global Lung Function Initiative (GLI)-vergelijking.
9. Proefpersonen die mede-geïnfecteerd zijn met een respiratoir pathogeen, b.v. P. aeruginosa of S. aureus, moet ofwel stabiel zijn op een regulier onderdrukkend antibioticumregime of moet, naar de mening van de onderzoeker, stabiel zijn ondanks het ontbreken van een dergelijke behandeling.
10. Vrouw of man ≥18 jaar.

11. Als vrouw, proefpersonen die langer dan 1 jaar postmenopauzaal zijn of vrouwen die zwanger kunnen worden na een bevestigde menstruatieperiode die een zeer efficiënte anticonceptiemethode gebruiken (d.w.z. een methode met een faalpercentage van minder dan 1%) gedurende en tot 30 dagen daarna laatste dosis proefbehandeling, met een negatieve serumzwangerschapstest bij screening (bezoek 1) en een negatieve urinezwangerschapstest bij dosering bij baseline (bezoek 2) en mag geen borstvoeding geven.

    Voor doeleinden van dit onderzoek definieert de sponsor "aanvaardbare anticonceptiemethoden" als:

    • Orale anticonceptiepillen toegediend gedurende ten minste 1 maandelijkse cyclus voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
    • Een synthetisch progestageen geïmplanteerd staafje (bijv. Implanon®) gedurende ten minste 1 maandelijkse cyclus voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, maar niet langer dan het 4e achtereenvolgende jaar na het inbrengen.
    • Intra-uteriene apparaten (IUD's), ingebracht door een gekwalificeerde clinicus gedurende ten minste 1 maandelijkse cyclus voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
    • Medroxyprogesteronacetaat (bijv. Depo-Provera®) toegediend gedurende minimaal 1 maandelijkse cyclus voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en voortgezet gedurende 1 maand na voltooiing van het onderzoek.
    • Hysterectomie of chirurgische sterilisatie.
    • Gesteriliseerde partner
    • Onthouding.

    De dubbele barrièremethode (diafragma met zaaddodende gel of condooms met anticonceptieschuim) wordt niet als een aanvaardbare vorm van anticonceptie beschouwd.

    OPMERKING: Voor personen aan wie Orkambi is voorgeschreven: Orkambi kan de blootstelling aan hormonale anticonceptiva aanzienlijk verminderen, waardoor de effectiviteit afneemt en de incidentie van menstruatiegerelateerde bijwerkingen toeneemt. Hormonale anticonceptiva, waaronder orale, injecteerbare, transdermale en implanteerbare anticonceptiva, mogen niet worden beschouwd als een effectieve anticonceptiemethode wanneer ze samen met Orkambi worden toegediend.

12. Als man, proefpersonen die, indien seksueel actief, voortplantingsvermogen hebben en niet-steriel zijn (d.w.z. man die gedurende ten minste 6 maanden niet door vasectomie is gesteriliseerd en niet is gediagnosticeerd met onvruchtbaarheid door het aantonen van azoöspermie in een spermamonster en/of afwezigheid van vas deferens door middel van echografie) bereid zijn een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken, of hun vrouwelijke partner moet een acceptabele anticonceptiemethode gebruiken tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis medicatie.
13. Bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures gespecificeerd in het protocol, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

1. Gebruik van niet-onderhoudsantibioticum voor een gelijktijdige pulmonale of extrapulmonale infectie binnen 28 dagen voorafgaand aan het baselinebezoek.
2. Gebruik van een onderhoudsschema met antibiotica dat azithromycine bevat voor een gelijktijdige niet-NTM-longinfectie binnen 28 dagen voorafgaand aan het basislijnbezoek. Voor proefpersonen in groep 1 is azithromycine toegestaan ​​als onderdeel van een doorlopend multidrug NTM-richtlijngebaseerd antimycobacterieel regime.
3. Voorafgaande therapie met geïnhaleerde of systemische granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF).
4. Proefpersonen met bloedspuwing van ≥60 ml in een periode van 24 uur binnen 4 weken voorafgaand aan de screening.
5. Levensverwachting van minder dan 6 maanden volgens het oordeel van de onderzoeker.
6. Geschiedenis van, of huidige, myeloproliferatieve ziekte, leukemie of andere hematologische maligniteit.
7. Actieve longmaligniteit (primair of gemetastaseerd); of elke maligniteit waarvoor chemotherapie of bestraling nodig is binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening of die tijdens de onderzoeksperiode wordt verwacht.
8. Actieve auto-immuunziekte of andere aandoening waarvoor therapie nodig is, geassocieerd met significante immunosuppressie, b.v. zoals systemische corticosteroïden in een dosisequivalent van 10 mg/dag of meer prednisolon of andere significante immunosuppressieve medicatie, binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening of verwacht tijdens de onderzoeksperiode. Inhalatiecorticosteroïden of topische corticosteroïden, of korte kuren (<14 dagen) met systemische corticosteroïden voor longexacerbaties of andere zelfbeperkende aandoeningen zijn toegestaan.
9. Veranderingen in antimicrobiële, bronchusverwijdende, ontstekingsremmende of corticosteroïdmedicatie, of veranderingen in Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-modulatoren, binnen 28 dagen voorafgaand aan het basislijnbezoek.
10. Longtuberculose waarvoor behandeling nodig is of behandeld binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening.
11. Geschiedenis van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een andere ziekte geassocieerd met significante immunodeficiëntie.
12. Geschiedenis van long- of andere solide orgaantransplantatie of momenteel op de lijst om long- of andere solide orgaantransplantatie te ontvangen.
13. Geschiedenis van congestief hartfalen (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klasse III of hoger in ernst.
14. Geschiedenis van cardiovasculair ischemisch voorval binnen 6 maanden na baseline.
15. Elke wijziging in het chronische NTM multi-drug antimycobacteriële regime binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening.
16. Behandeling met een geneesmiddel voor onderzoek binnen 28 dagen na de screening.
17. Eerdere ervaring met ernstige en onverklaarbare bijwerkingen tijdens aerosoltoediening van elk soort geneesmiddel.
18. Elke andere voorwaarde die, naar de mening van de onderzoeker, geïnformeerde toestemming of instemming uitsluit, deelname aan het onderzoek onveilig maakt, de interpretatie van gegevens over onderzoeksresultaten bemoeilijkt of anderszins het bereiken van de onderzoeksdoelstellingen belemmert.