Zkouška inhalačního molgramostimu u pacientů s cystickou fibrózou s netuberkulózní mykobakteriální infekcí (ENCORE)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas získaný od účastníka.
2. Potvrzená diagnóza CF podle Cystic Fibrosis Foundation (CFF) 2017 Consensus Guidelines.
3. Chronická plicní infekce s komplexem M. avium (MAC) nebo komplexem M. abscessus (MABSC) v anamnéze (definované jako alespoň tři pozitivní kultury NTM (sputum nebo BAL pro stejný druh (MAC) nebo poddruh (MABSC) během 2 let) před screeningovou návštěvou s alespoň jednou pozitivní za posledních 6 měsíců a minimálně 50 % pozitivních kultur NTM za poslední 2 roky), která nevykazuje odpověď na současnou léčebnou kúru na základě klesající zátěže NTM nebo četnosti pozitivních kultur a podle názoru zkoušejícího je nepravděpodobné, že by se vyřešily současným léčebným postupem.

4. Subjekt splňuje kritéria pro zařazení do jedné z následujících skupin:

   Skupina 1: Subjekt s chronickou plicní infekcí MAC nebo MABSC v současné době na vícelékovém antimykobakteriálním režimu založeném na doporučeních NTM, který trvá nejméně 9 měsíců před vstupní návštěvou.

   Skupina 2: Subjekt s chronickou plicní infekcí MAC nebo MABSC, který ukončil antimykobakteriální režim založený na směrnicích NTM s více léky alespoň 28 dní před screeningem z důvodu nedostatečné odpovědi nebo intolerance.

   Skupina 3: Subjekty s chronickou plicní infekcí MAC nebo MABSC, které nesplňují doporučení pro léčbu antimykobakteriálním režimem založeným na doporučeních NTM s více léky na základě nesplnění kritérií ATS/IDSA pro plicní onemocnění NTM (tj. absence radiologických nálezů a klinických příznaků nad rámec toho, co se očekává od základní CF).

5. Schopnost produkovat sputum nebo být ochoten podstoupit indukční protokol, který produkuje sputum pro klinické hodnocení.
6. Další kultivace sputa provedená centrální laboratoří, která je pozitivní na stejný druh (MAC) nebo poddruh (MABSC) NTM jako před zkouškou do 10 týdnů od výchozího stavu.
7. CF, která je podle názoru zkoušejícího klinicky stabilní a neočekává se, že bude v příštím roce vyžadovat transplantaci plic.
8. FEV1 ≥ 30 % předpokládané při screeningu, která je normalizována pro věk, pohlaví, rasu a výšku pomocí rovnice Global Lung Function Initiative (GLI).
9. Subjekty, které jsou současně infikovány respiračním patogenem, např. P. aeruginosa nebo S. aureus musí být buď stabilní na pravidelném supresivním antibiotickém režimu, nebo musí být podle názoru výzkumníka stabilní i přes absenci takové léčby.
10. Žena nebo muž ve věku ≥ 18 let.

11. Pokud jde o ženy, osoby, které byly po menopauze déle než 1 rok, nebo ženy ve fertilním věku po potvrzené menstruaci používající vysoce účinnou metodu antikoncepce (tj. metoda s méně než 1% mírou selhání) během a do 30 dnů po poslední dávka zkušební léčby, s negativním těhotenským testem v séru při screeningu (1. návštěva) a negativním těhotenským testem v moči při dávkování na začátku (návštěva 2) a nesmí být kojící.

    Pro účely této studie zadavatel definuje „přijatelné metody antikoncepce“ jako:

    • Perorální antikoncepční pilulky podávané alespoň 1 měsíční cyklus před podáním studovaného léčiva.
    • Syntetický progestin implantovaný tyč (např. Implanon®) po dobu alespoň 1 měsíčního cyklu před podáním studovaného léčiva, ale ne déle než 4. rok po vložení.
    • Nitroděložní tělíska (IUD), zaváděná kvalifikovaným lékařem na alespoň 1 měsíční cyklus před podáním studovaného léku.
    • Medroxyprogesteron acetát (např. Depo-Provera®) podávaný po dobu minimálně 1 měsíčního cyklu před podáním studovaného léčiva a pokračující 1 měsíc po dokončení studie.
    • Hysterektomie nebo chirurgická sterilizace.
    • Partner po vasektomii
    • Abstinence.

    Metoda dvojité bariéry (bránice se spermicidním gelem nebo kondomy s antikoncepční pěnou) není považována za přijatelnou formu antikoncepce.

    POZNÁMKA: Pro subjekty, kterým byl předepsán přípravek Orkambi: Přípravek Orkambi může podstatně snížit expozici hormonální antikoncepci, snížit účinnost a zvýšit výskyt nežádoucích účinků spojených s menstruací. Hormonální antikoncepce, včetně perorální, injekční, transdermální a implantabilní, by se neměla spoléhat na účinnou metodu antikoncepce při současném podávání s Orkambi.

12. Pokud jde o muže, subjekty, které jsou sexuálně aktivní s reprodukčním potenciálem a jsou nesterilní (tj. muži, kteří nebyli sterilizováni vasektomií po dobu alespoň 6 měsíců a u nichž nebyla diagnostikována neplodnost na základě průkazu azoospermie ve vzorku spermatu a/nebo nepřítomnosti vas deferens pomocí ultrazvuku) jsou ochotni používat bariérovou metodu antikoncepce nebo jejich partnerka musí používat přijatelnou metodu antikoncepce během studie a do 30 dnů po poslední dávce léku.
13. Ochota a schopnost dodržet plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další zkušební postupy uvedené v protokolu podle posouzení zkoušejícího.

Kritéria vyloučení:

1. Použití neudržovacího antibiotika pro současnou plicní nebo extrapulmonální infekci během 28 dnů před základní návštěvou.
2. Použití udržovacího antibiotického režimu obsahujícího azithromycin pro souběžnou non-NTM plicní infekci během 28 dnů před základní návštěvou. U subjektů ve skupině 1 je azithromycin povolen, pokud je součástí probíhajícího antimykobakteriálního režimu založeného na směrnicích NTM pro více léčiv.
3. Předchozí léčba inhalačním nebo systémovým faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF).
4. Subjekty s hemoptýzou ≥60 ml během 24 hodin během 4 týdnů před screeningem.
5. Očekávaná délka života méně než 6 měsíců podle úsudku vyšetřovatele.
6. Anamnéza nebo přítomnost myeloproliferativního onemocnění, leukémie nebo jiné hematologické malignity.
7. Aktivní plicní malignita (primární nebo metastatická); nebo jakákoli malignita vyžadující chemoterapii nebo radiační terapii během 1 roku před screeningem nebo očekávaná během období studie.
8. Aktivní autoimunitní porucha nebo jiný stav vyžadující terapii spojenou s významnou imunosupresí, např. jako jsou systémové kortikosteroidy v dávce ekvivalentní 10 mg/den nebo více prednisolonu nebo jiné významné imunosupresivní medikace během 3 měsíců před screeningem nebo předpokládané během období studie. Jsou povoleny inhalační nebo topické kortikosteroidy nebo krátké kúry (< 14 dnů) systémových kortikosteroidů pro plicní exacerbace nebo jiné stavy samovolně odeznívající.
9. Změny antimikrobiálních, bronchodilatačních, protizánětlivých nebo kortikosteroidních léků nebo změny modulátorů transmembránového regulátoru vodivosti (CFTR) cystické fibrózy během 28 dnů před základní návštěvou.
10. Plicní tuberkulóza vyžadující léčbu nebo léčená do 2 let před screeningem.
11. Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jiného onemocnění spojeného s významnou imunodeficiencí.
12. Transplantace plic nebo jiného pevného orgánu v anamnéze nebo v současné době na seznamu pro transplantaci plic nebo jiného pevného orgánu.
13. Anamnéza městnavého srdečního selhání (CHF) podle New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo vyšší závažnosti.
14. Kardiovaskulární ischemická příhoda v anamnéze do 6 měsíců od výchozího stavu.
15. Jakákoli změna chronického antimykobakteriálního režimu s více léčivy NTM během 28 dnů před screeningem.
16. Léčba jakýmkoli hodnoceným léčivým přípravkem do 28 dnů od screeningu.
17. Předchozí zkušenost se závažnými a nevysvětlitelnými vedlejšími účinky při aerosolové aplikaci jakéhokoli druhu léčivého přípravku.
18. Jakákoli jiná podmínka, která by podle názoru zkoušejícího bránila informovanému souhlasu nebo souhlasu, činila účast ve studii nebezpečnou, komplikovala interpretaci výsledků studie nebo by jinak narušovala dosažení cílů studie.