Ensayo de molgramostim inhalado en sujetos con fibrosis quística e infección por micobacterias no tuberculosas (ENCORE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito obtenido del participante.
2. Diagnóstico confirmado de FQ según las Directrices de consenso de 2017 de la Cystic Fibrosis Foundation (CFF).
3. Antecedentes de infección pulmonar crónica con complejo M. avium (MAC) o complejo M. abscessus (MABSC) (definido como al menos tres cultivos positivos para NTM (esputo o BAL para la misma especie (MAC) o subespecie (MABSC) dentro de los 2 años antes de la visita de selección, con al menos un resultado positivo en los últimos 6 meses y un mínimo del 50 % de cultivos de NTM positivos en los últimos 2 años) que no demuestre respuesta al curso de tratamiento actual basado en la disminución de la carga de NTM o la frecuencia de resultados positivos cultivos y, en opinión del investigador, es poco probable que se resuelva con el tratamiento actual.

4. El sujeto cumple los criterios para la inclusión en uno de los siguientes grupos:

   Grupo 1: Sujeto con MAC pulmonar crónica o infección por MABSC actualmente en un régimen antimicobacteriano basado en las guías de NTM de múltiples fármacos, que ha estado en curso durante al menos 9 meses antes de la visita de referencia.

   Grupo 2: Sujeto con infección pulmonar crónica por MAC o MABSC que ha interrumpido un régimen antimicobacteriano basado en las directrices de NTM con múltiples fármacos al menos 28 días antes de la selección debido a la falta de respuesta o intolerancia.

   Grupo 3: Sujetos con MAC pulmonar crónica o infección por MABSC que no cumplen con las recomendaciones para el tratamiento con un régimen antimicobacteriano basado en las guías de NTM con múltiples fármacos debido al incumplimiento de los criterios ATS/IDSA para la enfermedad pulmonar por NTM (es decir, ausencia de hallazgos radiológicos y síntomas clínicos más allá de lo que se espera de la FQ subyacente).

5. Capacidad para producir esputo o estar dispuesto a someterse a un protocolo de inducción que produzca esputo para evaluación clínica.
6. Un cultivo de esputo adicional realizado por el laboratorio central, que es positivo para la misma especie (MAC) o subespecie (MABSC) de NTM que antes del ensayo dentro de las 10 semanas posteriores al inicio.
7. FQ que, en opinión del investigador, es clínicamente estable y no se espera que requiera un trasplante de pulmón en el próximo año.
8. FEV1 ≥ 30 % del valor previsto en la selección normalizado por edad, sexo, raza y altura, utilizando la ecuación de la Iniciativa de función pulmonar global (GLI).
9. Sujetos que están coinfectados con un patógeno respiratorio, p. P. aeruginosa o S. aureus deben ser estables con un régimen antibiótico de supresión regular o deben ser, en opinión del Investigador, estables a pesar de la falta de dicho tratamiento.
10. Mujer o hombre ≥18 años de edad.

11. Si es mujer, sujetos que han sido posmenopáusicas durante más de 1 año o mujeres en edad fértil después de un período menstrual confirmado que usan un método anticonceptivo altamente eficiente (es decir, un método con una tasa de falla inferior al 1%) durante y hasta 30 días después última dosis del tratamiento de prueba, tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección (visita 1) y una prueba de embarazo en orina negativa en la dosis inicial (visita 2) y no debe estar amamantando.

    A los fines de este estudio, el Patrocinador define "métodos anticonceptivos aceptables" como:

    • Píldoras anticonceptivas orales administradas durante al menos 1 ciclo mensual antes de la administración del fármaco del estudio.
    • Una varilla implantada con progestina sintética (p. ej., Implanon®) durante al menos 1 ciclo mensual antes de la administración del fármaco del estudio, pero no más allá del cuarto año consecutivo después de la inserción.
    • Dispositivos intrauterinos (DIU), insertados por un médico calificado durante al menos 1 ciclo mensual antes de la administración del fármaco del estudio.
    • Acetato de medroxiprogesterona (p. ej., Depo-Provera®) administrado durante un mínimo de 1 ciclo mensual antes de la administración del fármaco del estudio y continuando hasta 1 mes después de la finalización del estudio.
    • Histerectomía o esterilización quirúrgica.
    • pareja vasectomizada
    • Abstinencia.

    El método de doble barrera (diafragma con gel espermicida o condones con espuma anticonceptiva) no se considera una forma aceptable de anticoncepción.

    NOTA: Para sujetos a los que se les recetó Orkambi: Orkambi puede disminuir sustancialmente la exposición a anticonceptivos hormonales, reduciendo la eficacia y aumentando la incidencia de reacciones adversas asociadas con la menstruación. No se debe confiar en los anticonceptivos hormonales, incluidos los orales, inyectables, transdérmicos e implantables, como métodos anticonceptivos efectivos cuando se administran junto con Orkambi.

12. Si son hombres, sujetos que, si son sexualmente activos, tienen potencial reproductivo y no son estériles (es decir, hombres que no han sido esterilizados por vasectomía durante al menos 6 meses y no han sido diagnosticados con infertilidad mediante la demostración de azoospermia en una muestra de semen y/o ausencia de vas deferens a través de ultrasonido) están dispuestos a usar un método anticonceptivo de barrera, o su pareja femenina debe usar un método anticonceptivo aceptable, durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del medicamento.
13. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del ensayo especificados en el protocolo a juicio del investigador.

Criterio de exclusión:

1. Uso de antibiótico que no sea de mantenimiento para una infección pulmonar o extrapulmonar concurrente dentro de los 28 días anteriores a la visita inicial.
2. Uso de un régimen antibiótico de mantenimiento que contiene azitromicina para una infección pulmonar no relacionada con MNT concurrente dentro de los 28 días anteriores a la visita inicial. Para los sujetos del Grupo 1, se permite la azitromicina si forma parte de un régimen antimicobacteriano basado en las directrices de NTM con múltiples fármacos en curso.
3. Terapia previa con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) inhalado o sistémico.
4. Sujetos con hemoptisis de ≥60 ml en un período de 24 horas dentro de las 4 semanas anteriores a la selección.
5. Esperanza de vida inferior a 6 meses a juicio del investigador.
6. Antecedentes de, o presente, enfermedad mieloproliferativa, leucemia u otra neoplasia maligna hematológica.
7. Neoplasia pulmonar activa (primaria o metastásica); o cualquier neoplasia maligna que requiera quimioterapia o radioterapia dentro del año anterior a la Selección o prevista durante el período de estudio.
8. Trastorno autoinmune activo u otra condición que requiera terapia asociada con inmunosupresión significativa, p. como corticosteroides sistémicos en una dosis equivalente a 10 mg/día o más de prednisolona u otros medicamentos inmunosupresores significativos, dentro de los 3 meses anteriores a la Selección o previstos durante el período de estudio. Se permiten corticosteroides inhalados o tópicos, o cursos breves (<14 días) de corticosteroides sistémicos para exacerbaciones pulmonares u otras condiciones autolimitadas.
9. Cambios en los medicamentos antimicrobianos, broncodilatadores, antiinflamatorios o corticosteroides, o cambios en los moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), dentro de los 28 días anteriores a la visita inicial.
10. Tuberculosis pulmonar que requiere tratamiento o ha sido tratada en los 2 años anteriores a la Selección.
11. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otra enfermedad asociada con una inmunodeficiencia significativa.
12. Antecedentes de trasplante de pulmón u otro órgano sólido o actualmente en la lista para recibir trasplante de pulmón u otro órgano sólido.
13. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) Clase III o mayor en gravedad de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA).
14. Antecedentes de evento isquémico cardiovascular dentro de los 6 meses anteriores al inicio.
15. Cualquier cambio en el régimen antimicobacteriano de múltiples fármacos NTM crónico dentro de los 28 días anteriores a la selección.
16. Tratamiento con cualquier medicamento en investigación dentro de los 28 días posteriores a la selección.
17. Experiencia previa de efectos secundarios graves e inexplicables durante la administración en aerosol de cualquier tipo de medicamento.
18. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, impida el consentimiento informado o el asentimiento, haga que la participación en el estudio sea insegura, complique la interpretación de los datos de resultado del estudio o interfiera de otro modo con el logro de los objetivos del estudio.