Ensaio de molgramostim inalado em indivíduos com fibrose cística com infecção micobacteriana não tuberculosa (ENCORE)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido do participante.
2. Diagnóstico confirmado de FC de acordo com as Diretrizes de Consenso de 2017 da Cystic Fibrosis Foundation (CFF).
3. História de infecção pulmonar crônica com complexo M. avium (MAC) ou complexo M. abscessus (MABSC) (definido como pelo menos três culturas positivas de MNT (escarro ou BAL para a mesma espécie (MAC) ou subespécie (MABSC) nos 2 anos antes da visita de triagem, com pelo menos um resultado positivo nos últimos 6 meses e um mínimo de 50% de culturas de MNT positivas nos últimos 2 anos) que não demonstra resposta ao curso de tratamento atual com base na diminuição da carga de MNT ou na frequência de resultados positivos culturas e, na opinião do investigador, é improvável que resolva com o curso de tratamento atual.

4. O sujeito preenche os critérios para inclusão em um dos seguintes grupos:

   Grupo 1: Indivíduo com infecção pulmonar crônica por MAC ou MABSC atualmente em um regime antimicobacteriano multidroga baseado em diretrizes de NTM, que está em andamento há pelo menos 9 meses antes da visita inicial.

   Grupo 2: Sujeito com infecção pulmonar crônica por MAC ou MABSC que interrompeu um regime antimicobacteriano multidroga baseado em diretrizes de NTM pelo menos 28 dias antes da triagem devido à falta de resposta ou intolerância.

   Grupo 3: Indivíduos com infecção pulmonar crônica por MAC ou MABSC que não atendem às recomendações para tratamento com um regime antimicobacteriano multidroga baseado em diretrizes de NTM com base na falha em atender aos critérios ATS/IDSA para doença pulmonar por MNT (ou seja, ausência de achados radiológicos e sintomas clínicos além do esperado da FC subjacente).

5. Capacidade de produzir escarro ou estar disposto a se submeter a um protocolo de indução que produz escarro para avaliação clínica.
6. Uma cultura de escarro adicional realizada pelo laboratório central, que é positiva para a mesma espécie (MAC) ou subespécie (MABSC) de NTM como antes do ensaio dentro de 10 semanas da linha de base.
7. CF que, na opinião do investigador, é clinicamente estável e não se espera que necessite de transplante de pulmão no próximo ano.
8. VEF1 ≥ 30% do previsto na triagem que é normalizado para idade, sexo, raça e altura, usando a equação Global Lung Function Initiative (GLI).
9. Indivíduos que estão co-infectados com um patógeno respiratório, por ex. P. aeruginosa ou S. aureus, deve ser estável em um regime antibiótico de supressão regular ou deve ser, na opinião do investigador, estável apesar da falta de tal tratamento.
10. Mulher ou homem ≥18 anos de idade.

11. Se for do sexo feminino, mulheres na pós-menopausa há mais de 1 ano ou mulheres com potencial para engravidar após um período menstrual confirmado usando um método contraceptivo altamente eficiente (ou seja, um método com menos de 1% de taxa de falha) durante e até 30 dias após última dose do tratamento experimental, tendo um teste de gravidez sérico negativo na triagem (visita 1) e um teste de gravidez de urina negativo na dosagem na linha de base (visita 2) e não deve estar amamentando.

    Para os propósitos deste estudo, o Patrocinador define "métodos aceitáveis ​​de contracepção" como:

    • Pílulas anticoncepcionais orais administradas por pelo menos 1 ciclo mensal antes da administração do medicamento do estudo.
    • Uma haste de progestina sintética implantada (por exemplo, Implanon®) por pelo menos 1 ciclo mensal antes da administração do medicamento do estudo, mas não além do 4º ano consecutivo após a inserção.
    • Dispositivos intrauterinos (DIUs), inseridos por um médico qualificado por pelo menos 1 ciclo mensal antes da administração do medicamento do estudo.
    • Acetato de medroxiprogesterona (por exemplo, Depo-Provera®) administrado por um período mínimo de 1 ciclo mensal antes da administração do medicamento do estudo e continuando até 1 mês após a conclusão do estudo.
    • Histerectomia ou esterilização cirúrgica.
    • parceiro vasectomizado
    • Abstinência.

    O método de barreira dupla (diafragma com gel espermicida ou preservativo com espuma anticoncepcional) não é considerado uma forma aceitável de contracepção.

    NOTA: Para indivíduos prescritos com Orkambi: Orkambi pode diminuir substancialmente a exposição ao contraceptivo hormonal, reduzindo a eficácia e aumentando a incidência de reações adversas associadas à menstruação. Os contracetivos hormonais, incluindo orais, injetáveis, transdérmicos e implantáveis, não devem ser considerados como um método contracetivo eficaz quando administrados concomitantemente com Orkambi.

12. Se do sexo masculino, indivíduos que, se sexualmente ativos, com potencial reprodutivo e não estéreis (ou seja, homem que não foi esterilizado por vasectomia por pelo menos 6 meses e não diagnosticado com infertilidade por demonstração de azoospermia em uma amostra de sêmen e/ou ausência de vas deferens através de ultra-som) estão dispostos a usar um método contraceptivo de barreira, ou sua parceira deve usar um método aceitável de contracepção, durante o estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento.
13. Disposto e capaz de cumprir as visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do ensaio especificados no protocolo conforme julgado pelo Investigador.

Critério de exclusão:

1. Uso de antibiótico sem manutenção para uma infecção pulmonar ou extrapulmonar concomitante dentro de 28 dias antes da visita inicial.
2. Uso de um regime antibiótico de manutenção contendo azitromicina para uma infecção pulmonar não MNT concomitante dentro de 28 dias antes da visita inicial. Para indivíduos do Grupo 1, a azitromicina é permitida se fizer parte do regime antimicobacteriano baseado em diretrizes de MNT multidrogas em andamento.
3. Terapia prévia com fator estimulador de colônias de macrófagos de granulócitos (GM-CSF) inalatório ou sistêmico.
4. Indivíduos com hemoptise de ≥60 mL em um período de 24 horas dentro de 4 semanas antes da triagem.
5. Expectativa de vida inferior a 6 meses, de acordo com o julgamento do investigador.
6. História ou presença de doença mieloproliferativa, leucemia ou outra malignidade hematológica.
7. Malignidade pulmonar ativa (primária ou metastática); ou qualquer malignidade que requeira quimioterapia ou radioterapia dentro de 1 ano antes da triagem ou antecipada durante o período do estudo.
8. Distúrbio autoimune ativo ou outra condição que requer terapia associada a imunossupressão significativa, por ex. como corticosteróides sistêmicos em uma dose equivalente a 10 mg/dia ou mais de prednisolona ou outros medicamentos imunossupressores significativos, dentro de 3 meses antes da triagem ou antecipados durante o período do estudo. São permitidos corticosteroides inalatórios ou tópicos, ou ciclos breves (<14 dias) de corticosteroides sistêmicos para exacerbações pulmonares ou outras condições autolimitadas.
9. Alterações nos medicamentos antimicrobianos, broncodilatadores, anti-inflamatórios ou corticosteróides, ou alterações nos moduladores do regulador de condutância transmembrana de fibrose cística (CFTR), dentro de 28 dias antes da visita inicial.
10. Tuberculose pulmonar que requer tratamento ou tratada dentro de 2 anos antes da triagem.
11. História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outra doença associada a imunodeficiência significativa.
12. Histórico de transplante de pulmão ou outro órgão sólido ou atualmente na lista para receber transplante de pulmão ou outro órgão sólido.
13. História de insuficiência cardíaca congestiva (CHF) New York Heart Association (NYHA) Classe III ou maior em gravidade.
14. Histórico de evento isquêmico cardiovascular dentro de 6 meses da linha de base.
15. Qualquer alteração no regime antimicobacteriano multimedicamentoso crônico de MNT dentro de 28 dias antes da triagem.
16. Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias após a triagem.
17. Experiência anterior de efeitos colaterais graves e inexplicados durante a administração de aerossóis de qualquer tipo de medicamento.
18. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, impeça o consentimento informado ou assentimento, torne a participação no estudo insegura, complique a interpretação dos dados do resultado do estudo ou de outra forma interfira na consecução dos objetivos do estudo.