Испытание ингаляционного молграмостима у пациентов с муковисцидозом и нетуберкулезной микобактериальной инфекцией (ENCORE)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, полученное от участника.
2. Подтвержденный диагноз муковисцидоза в соответствии с согласованными рекомендациями Фонда кистозного фиброза (CFF) 2017 года.
3. История хронической легочной инфекции с комплексом M. avium (MAC) или комплексом M. abscessus (MABSC) (определяется как минимум тремя положительными культурами NTM (мокрота или БАЛ для одного и того же вида (MAC) или подвида (MABSC) в течение 2 лет) до визита для скрининга, по крайней мере, с одним положительным результатом в течение последних 6 месяцев и минимум 50% положительных культур НТМ за последние 2 года), который не демонстрирует ответа на текущий курс лечения, основанный на снижении бремени НТМ или частоте положительных результатов. культуры, и, по мнению исследователя, вряд ли исчезнет при текущем курсе лечения.

4. Субъект соответствует критериям включения в одну из следующих групп:

   Группа 1: Субъект с хронической легочной инфекцией MAC или MABSC, в настоящее время принимающий антимикобактериальный режим с несколькими препаратами, основанный на рекомендациях NTM, который продолжался в течение как минимум 9 месяцев до исходного визита.

   Группа 2: Субъект с хронической легочной инфекцией MAC или MABSC, который прекратил антимикобактериальный режим с несколькими лекарственными препаратами, основанный на рекомендациях NTM, по крайней мере, за 28 дней до скрининга из-за отсутствия ответа или непереносимости.

   Группа 3: Субъекты с хронической легочной инфекцией MAC или MABSC, не отвечающие рекомендациям по лечению антимикобактериальной схемой с несколькими лекарственными препаратами, основанной на рекомендациях NTM, на основании несоответствия критериям ATS/IDSA для заболевания легких с NTM (т.е. отсутствие рентгенологических данных и клинических симптомов, выходящих за рамки того, что ожидается при наличии основного муковисцидоза).

5. Способность производить мокроту или быть готовым пройти индукционный протокол, который производит мокроту для клинической оценки.
6. Дополнительная культура мокроты, выполненная центральной лабораторией, которая является положительной для того же вида (MAC) или подвида (MABSC) НТМ, что и до исследования, в течение 10 недель после исходного уровня.
7. МВ, который, по мнению исследователя, является клинически стабильным и, как ожидается, не потребует трансплантации легких в течение следующего года.
8. ОФВ1 ≥ 30% от прогнозируемого при скрининге, нормализованном по возрасту, полу, расе и росту с использованием уравнения Global Lung Function Initiative (GLI).
9. Субъекты, коинфицированные респираторным патогеном, т.е. P. aeruginosa или S. aureus должны быть либо стабильными при обычном режиме супрессивной антибиотикотерапии, либо, по мнению исследователя, должны быть стабильными, несмотря на отсутствие такого лечения.
10. Женщина или мужчина ≥18 лет.

11. Если женщина, субъекты в постменопаузе более 1 года или женщины детородного возраста после подтвержденного менструального цикла, использующие высокоэффективный метод контрацепции (т.е. метод с частотой неудач менее 1%) во время и до 30 дней после последняя доза пробного лечения, наличие отрицательного теста на беременность в сыворотке крови при скрининге (посещение 1) и отрицательного теста мочи на беременность при приеме дозы на исходном уровне (посещение 2) и отсутствие кормления грудью.

    Для целей данного исследования Спонсор определяет «приемлемые методы контрацепции» как:

    • Пероральные противозачаточные таблетки, принимаемые как минимум за 1 месячный цикл до введения исследуемого препарата.
    • Имплантированный синтетический прогестиновый стержень (например, Импланон®) в течение как минимум 1 месячного цикла до введения исследуемого препарата, но не позднее 4-го года подряд после введения.
    • Внутриматочные спирали (ВМС), вводимые квалифицированным врачом не менее чем за 1 месячный цикл до введения исследуемого препарата.
    • Медроксипрогестерона ацетат (например, Депо-Провера®) вводят в течение как минимум 1 месячного цикла до введения исследуемого препарата и продолжают в течение 1 месяца после завершения исследования.
    • Гистерэктомия или хирургическая стерилизация.
    • Вазэктомированный партнер
    • Воздержание.

    Метод двойного барьера (диафрагма со спермицидным гелем или презервативы с противозачаточной пеной) не считается приемлемой формой контрацепции.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Для субъектов, которым назначен Оркамби: Оркамби может существенно снизить воздействие гормональных контрацептивов, снижая эффективность и увеличивая частоту побочных реакций, связанных с менструацией. Гормональные контрацептивы, в том числе пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не должны рассматриваться как эффективный метод контрацепции при совместном применении с Оркамби.

12. Если мужчины, субъекты, которые, если они ведут активную половую жизнь с репродуктивным потенциалом и нестерильны (т. семявыносящего протока с помощью ультразвука) готовы использовать барьерный метод контрацепции, или их партнерша должна использовать приемлемый метод контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы лекарства.
13. Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования, указанные в протоколе, по мнению исследователя.

Критерий исключения:

1. Использование антибиотиков, не являющихся поддерживающими, для лечения сопутствующей легочной или внелегочной инфекции в течение 28 дней до исходного визита.
2. Использование поддерживающей схемы антибиотикотерапии, содержащей азитромицин, для лечения сопутствующей легочной инфекции, не связанной с НТМ, в течение 28 дней до исходного визита. Для субъектов в Группе 1 азитромицин разрешен, если он является частью текущей антимикобактериальной схемы с несколькими препаратами NTM, основанной на рекомендациях.
3. Предшествующая терапия ингаляционным или системным гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF).
4. Субъекты с кровохарканьем ≥60 мл за 24 часа в течение 4 недель до скрининга.
5. Ожидаемая продолжительность жизни менее 6 месяцев по мнению следователя.
6. История или настоящее миелопролиферативное заболевание, лейкемия или другое гематологическое злокачественное новообразование.
7. Активное злокачественное новообразование легких (первичное или метастатическое); или любое злокачественное новообразование, требующее химиотерапии или лучевой терапии в течение 1 года до скрининга или ожидаемое в течение периода исследования.
8. Активное аутоиммунное заболевание или другое состояние, требующее терапии, связанное со значительной иммуносупрессией, например. такие как системные кортикостероиды в дозе, эквивалентной 10 мг/день или более преднизолона или других важных иммунодепрессантов, в течение 3 месяцев до скрининга или ожидаемых в течение периода исследования. Разрешены ингаляционные или местные кортикостероиды или короткие курсы (<14 дней) системных кортикостероидов при легочных обострениях или других самокупирующихся состояниях.
9. Изменения в антимикробных, бронхолитических, противовоспалительных или кортикостероидных препаратах или изменения модуляторов трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе (CFTR) в течение 28 дней до исходного визита.
10. Туберкулез легких, требующий лечения или пролеченный в течение 2 лет до скрининга.
11. История инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или другого заболевания, связанного со значительным иммунодефицитом.
12. История трансплантации легких или других твердых органов или в настоящее время в списке для получения трансплантации легких или других твердых органов.
13. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) в анамнезе по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса III или выше по степени тяжести.
14. История сердечно-сосудистых ишемических событий в течение 6 месяцев от исходного уровня.
15. Любое изменение режима антимикобактериальной терапии хроническими НТМ с несколькими препаратами в течение 28 дней до скрининга.
16. Лечение любым исследуемым лекарственным средством в течение 28 дней после скрининга.
17. Предыдущий опыт тяжелых и необъяснимых побочных эффектов при аэрозольной доставке любого вида лекарственного средства.
18. Любые другие условия, которые, по мнению исследователя, препятствуют информированному согласию или согласию, делают участие в исследовании небезопасным, усложняют интерпретацию данных о результатах исследования или иным образом мешают достижению целей исследования.