Forsøk med inhalert Molgramostim hos personer med cystisk fibrose med ikke-tuberkuløs mykobakteriell infeksjon (ENCORE)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke innhentet fra deltaker.
2. Bekreftet diagnose av CF i henhold til Cystic Fibrosis Foundation (CFF) 2017 Consensus Guidelines.
3. Anamnese med kronisk lungeinfeksjon med M. avium-kompleks (MAC) eller M. abscessus-kompleks (MABSC) (definert som minst tre positive NTM-kulturer (sputum eller BAL for samme art (MAC) eller underart (MABSC) i løpet av de 2 årene før screeningbesøket, med minst én positiv i løpet av de siste 6 månedene og minimum 50 % av NTM-kulturene positive i løpet av de siste 2 årene) som ikke viser respons på nåværende behandlingsforløp basert på avtagende NTM-byrde eller frekvens av positive kulturer, og etter etterforskerens oppfatning er det lite sannsynlig at det vil løse seg med dagens behandlingsforløp.

4. Emnet oppfyller kriteriene for inkludering i en av følgende grupper:

   Gruppe 1: Person med kronisk pulmonal MAC- eller MABSC-infeksjon på et multimedikament NTM-retningslinjebasert antimykobakterielt regime, som har pågått i minst 9 måneder før baseline-besøket.

   Gruppe 2: Person med kronisk lunge-MAC- eller MABSC-infeksjon som har stoppet et multidrug NTM-retningslinjebasert antimykobakterielt regime minst 28 dager før screening på grunn av manglende respons eller intoleranse.

   Gruppe 3: Personer med kronisk lunge-MAC- eller MABSC-infeksjon som ikke oppfyller anbefalingene for behandling med et multilegemiddel NTM-retningslinjebasert antimykobakterielt regime basert på manglende oppfyllelse av ATS/IDSA-kriterier for NTM-lungesykdom (dvs. fravær av radiologiske funn og kliniske symptomer utover det som forventes av underliggende CF).

5. Evne til å produsere sputum eller være villig til å gjennomgå en induksjonsprotokoll som produserer sputum for klinisk evaluering.
6. En ekstra sputumkultur utført av sentrallaboratoriet, som er positiv for samme art (MAC) eller underart (MABSC) av NTM som før forsøket innen 10 uker etter baseline.
7. CF som etter utrederens vurdering er klinisk stabil og ikke forventes å kreve lungetransplantasjon i løpet av neste år.
8. FEV1 ≥ 30 % av spådd ved screening som er normalisert for alder, kjønn, rase og høyde, ved bruk av Global Lung Function Initiative (GLI) ligningen.
9. Forsøkspersoner som er samtidig infisert med et luftveispatogen, f.eks. P. aeruginosa eller S. aureus, må enten være stabile på et vanlig suppresjonsantibiotisk regime eller må, etter utrederens oppfatning, være stabil til tross for mangel på slik behandling.
10. Kvinne eller mann ≥18 år.

11. Hvis kvinner, personer som har vært postmenopausale i mer enn 1 år eller kvinner i fertil alder etter en bekreftet menstruasjon ved bruk av en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. en metode med mindre enn 1 % feilrate) i løpet av og inntil 30 dager etter siste dose av prøvebehandlingen, ha negativ serumgraviditetstest ved screening (besøk 1) og negativ uringraviditetstest ved dosering ved baseline (besøk 2) og må ikke være ammende.

    For formålet med denne studien definerer sponsoren "akseptable prevensjonsmetoder" som:

    • Orale p-piller administrert i minst 1 månedlig syklus før administrering av studiemedikamentet.
    • En syntetisk progestin implantert stav (f.eks. Implanon®) i minst 1 månedlig syklus før administrasjonen av studiemedikamentet, men ikke utover det 4. påfølgende året etter innsetting.
    • Intrauterine enheter (IUDs), satt inn av en kvalifisert kliniker i minst 1 månedlig syklus før studiemedikamentadministrasjon.
    • Medroksyprogesteronacetat (f.eks. Depo-Provera®) administrert i minst 1 månedlig syklus før administrering av studiemedikamentet og fortsetter i 1 måned etter studiens fullføring.
    • Hysterektomi eller kirurgisk sterilisering.
    • Vasektomisert partner
    • Avholdenhet.

    Dobbel barrieremetode (diafragma med sæddrepende gel eller kondomer med prevensjonsskum) anses ikke som en akseptabel form for prevensjon.

    MERK: For personer som er foreskrevet Orkambi: Orkambi kan redusere eksponeringen av hormonell prevensjon betydelig, redusere effektiviteten og øke forekomsten av menstruasjonsassosierte bivirkninger. Hormonelle prevensjonsmidler, inkludert orale, injiserbare, transdermale og implanterbare, bør ikke stole på som en effektiv prevensjonsmetode når de administreres sammen med Orkambi.

12. Hvis mann, forsøkspersoner som, hvis seksuelt aktive med reproduksjonspotensial og ikke-sterile (dvs. mann som ikke har blitt sterilisert ved vasektomi på minst 6 måneder og ikke er diagnostisert med infertilitet gjennom påvisning av azoospermi i en sædprøve og/eller fravær av vas deferens gjennom ultralyd) er villige til å bruke en barrieremetode for prevensjon, eller deres kvinnelige partner må bruke en akseptabel prevensjonsmetode, under studien og inntil 30 dager etter siste dose med medisin.
13. Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre prøveprosedyrer spesifisert i protokollen som bedømt av etterforskeren.

Ekskluderingskriterier:

1. Bruk av ikke-vedlikeholdsantibiotika for en samtidig lunge- eller ekstrapulmonal infeksjon innen 28 dager før baseline-besøket.
2. Bruk av et vedlikeholdsantibiotisk regime som inneholder azitromycin for en samtidig ikke-NTM lungeinfeksjon innen 28 dager før baseline-besøket. For forsøkspersoner i gruppe 1 er azitromycin tillatt dersom en del av pågående multidrug NTM-retningslinjebasert antimykobakterielt regime.
3. Tidligere behandling med inhalert eller systemisk granulocytt makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF).
4. Personer med hemoptyse på ≥60 ml i en 24-timers periode innen 4 uker før screening.
5. Forventet levealder på mindre enn 6 måneder ifølge etterforskerens vurdering.
6. Historie med eller nåværende myeloproliferativ sykdom, leukemi eller annen hematologisk malignitet.
7. Aktiv pulmonal malignitet (primær eller metastatisk); eller enhver malignitet som krever kjemoterapi eller strålebehandling innen 1 år før screening eller forventet i løpet av studieperioden.
8. Aktiv autoimmun lidelse eller annen tilstand som krever terapi assosiert med betydelig immunsuppresjon, f.eks. systemiske kortikosteroider i en dose tilsvarende 10 mg/dag eller mer av prednisolon eller andre signifikante immunsuppressive medisiner, innen 3 måneder før screening eller forventet i løpet av studieperioden. Inhalerte eller topikale kortikosteroider, eller korte kurer (<14 dager) med systemiske kortikosteroider for lungeeksaserbasjoner eller andre selvbegrensede tilstander er tillatt.
9. Endringer i antimikrobielle, bronkodilaterende, antiinflammatoriske eller kortikosteroidmedisiner eller endringer i CFTR-modulatorer (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) innen 28 dager før baseline-besøket.
10. Lungetuberkulose som krever behandling eller behandles innen 2 år før screening.
11. Anamnese med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon eller annen sykdom assosiert med betydelig immunsvikt.
12. Historie med lunge- eller andre solide organtransplantasjoner eller for øyeblikket på listen for å motta lunge- eller annen solid organtransplantasjon.
13. Anamnese med kongestiv hjertesvikt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasse III eller høyere i alvorlighetsgrad.
14. Anamnese med kardiovaskulær iskemisk hendelse innen 6 måneder etter baseline.
15. Enhver endring i kronisk NTM multi-medikament antimykobakterielt regime innen 28 dager før screening.
16. Behandling med ethvert forsøkslegemiddel innen 28 dager etter screening.
17. Tidligere erfaring med alvorlige og uforklarlige bivirkninger ved aerosollevering av alle slags legemidler.
18. Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil utelukke informert samtykke eller samtykke, gjøre studiedeltakelse usikker, komplisere tolkning av studieresultatdata eller på annen måte forstyrre å nå studiemålene.