Forsøg med inhaleret Molgramostim hos patienter med cystisk fibrose med ikke-tuberkuløs mykobakteriel infektion (ENCORE)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke indhentet fra deltager.
2. Bekræftet diagnose af CF i henhold til Cystic Fibrosis Foundation (CFF) 2017 Consensus Guidelines.
3. Anamnese med kronisk lungeinfektion med M. avium-kompleks (MAC) eller M. abscessus-kompleks (MABSC) (defineret som mindst tre positive NTM-kulturer (sputum eller BAL for samme art (MAC) eller underart (MABSC) inden for de 2 år før screeningsbesøget, med mindst én positiv inden for de seneste 6 måneder og minimum 50 % af NTM-kulturer positive over de sidste 2 år), som ikke viser respons på det aktuelle behandlingsforløb baseret på faldende NTM-byrde eller hyppighed af positive kulturer, og efter Investigators opfattelse er det usandsynligt, at det løser sig med det nuværende behandlingsforløb.

4. Emnet opfylder kriterierne for optagelse i en af ​​følgende grupper:

   Gruppe 1: Forsøgsperson med kronisk pulmonal MAC- eller MABSC-infektion i øjeblikket på et multilægemiddel NTM-retningslinjebaseret antimykobakterielt regime, som har været i gang i mindst 9 måneder før baselinebesøget.

   Gruppe 2: Person med kronisk pulmonal MAC- eller MABSC-infektion, som har stoppet et multilægemiddel NTM-guideline-baseret antimykobakterielt regime mindst 28 dage før screening på grund af manglende respons eller intolerance.

   Gruppe 3: Forsøgspersoner med kronisk lunge-MAC- eller MABSC-infektion, der ikke opfylder anbefalingerne for behandling med et multilægemiddel NTM-guideline-baseret antimykobakterielt regime baseret på manglende opfyldelse af ATS/IDSA-kriterier for NTM-lungesygdom (dvs. fravær af røntgenologiske fund og kliniske symptomer ud over, hvad der forventes af underliggende CF).

5. Evne til at producere sputum eller være villig til at gennemgå en induktionsprotokol, der producerer sputum til klinisk evaluering.
6. En yderligere sputumkultur udført af centrallaboratoriet, som er positiv for samme art (MAC) eller underart (MABSC) af NTM som før forsøget inden for 10 uger efter baseline.
7. CF som efter Investigators vurdering er klinisk stabil og ikke forventes at kræve lungetransplantation inden for det næste år.
8. FEV1 ≥ 30 % af forudsagt ved screening, der er normaliseret for alder, køn, race og højde ved hjælp af Global Lung Function Initiative (GLI) ligningen.
9. Forsøgspersoner, der samtidig er inficeret med et respiratorisk patogen, f.eks. P. aeruginosa eller S. aureus, skal enten være stabile på et regulært antibiotisk suppressionsregime eller skal efter Investigators opfattelse være stabile på trods af manglen på sådan behandling.
10. Kvinde eller mand ≥18 år.

11. Hvis kvinder, personer, der har været postmenopausale i mere end 1 år eller kvinder i den fødedygtige alder efter en bekræftet menstruation, der anvender en højeffektiv præventionsmetode (dvs. en metode med mindre end 1 % fejlrate) under og indtil 30 dage efter sidste dosis af forsøgsbehandling, med en negativ serumgraviditetstest ved screening (besøg 1) og en negativ uringraviditetstest ved dosering ved baseline (besøg 2) og må ikke være ammende.

    Med henblik på denne undersøgelse definerer sponsoren "acceptable præventionsmetoder" som:

    • Orale p-piller administreret i mindst 1 månedlig cyklus før administration af undersøgelseslægemidlet.
    • En syntetisk progestinimplanteret stav (f.eks. Implanon®) i mindst 1 månedlig cyklus forud for administration af studielægemidlet, men ikke ud over det 4. på hinanden følgende år efter indsættelse.
    • Intrauterine anordninger (IUD'er), indsat af en kvalificeret kliniker i mindst 1 månedlig cyklus forud for administration af studiemedicin.
    • Medroxyprogesteronacetat (f.eks. Depo-Provera®) administreret i mindst 1 månedlig cyklus før administration af forsøgslægemidlet og fortsætter i 1 måned efter undersøgelsens afslutning.
    • Hysterektomi eller kirurgisk sterilisering.
    • Vasektomiseret partner
    • Afholdenhed.

    Dobbeltbarrieremetode (membran med sæddræbende gel eller kondomer med præventionsskum) anses ikke for at være en acceptabel form for prævention.

    BEMÆRK: For personer, der er ordineret Orkambi: Orkambi kan reducere eksponeringen af ​​hormonel prævention væsentligt, reducere effektiviteten og øge forekomsten af ​​menstruationsrelaterede bivirkninger. Hormonelle præventionsmidler, herunder orale, injicerbare, transdermale og implanterbare, bør ikke stole på som en effektiv præventionsmetode, når de administreres sammen med Orkambi.

12. Hvis mænd, forsøgspersoner, der, hvis seksuelt aktive af reproduktionspotentiale og ikke-sterile (dvs. mandlige, som ikke er blevet steriliseret ved vasektomi i mindst 6 måneder og ikke er diagnosticeret med infertilitet gennem påvisning af azoospermi i en sædprøve og/eller fravær af vas deferens gennem ultralyd) er villige til at bruge en barrieremetode til prævention, eller deres kvindelige partner skal bruge en acceptabel præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 30 dage efter sidste dosis medicin.
13. Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre forsøgsprocedurer specificeret i protokollen som vurderet af investigator.

Eksklusionskriterier:

1. Brug af ikke-vedligeholdelsesantibiotikum til en samtidig lunge- eller ekstrapulmonal infektion inden for 28 dage før baseline-besøget.
2. Brug af et vedligeholdelsesantibiotisk regime indeholdende azithromycin til en samtidig ikke-NTM lungeinfektion inden for 28 dage før baseline besøget. For forsøgspersoner i gruppe 1 er azithromycin tilladt, hvis det er en del af det igangværende multidrug NTM guideline-baserede antimycobakterielle regime.
3. Forudgående behandling med inhaleret eller systemisk granulocyt makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF).
4. Personer med hæmoptyse på ≥60 ml i en 24-timers periode inden for 4 uger før screening.
5. Forventet levetid på mindre end 6 måneder ifølge Investigators vurdering.
6. Anamnese med eller nuværende myeloproliferativ sygdom, leukæmi eller anden hæmatologisk malignitet.
7. Aktiv pulmonal malignitet (primær eller metastatisk); eller enhver malignitet, der kræver kemoterapi eller strålebehandling inden for 1 år før screening eller forventes i løbet af undersøgelsesperioden.
8. Aktiv autoimmun lidelse eller anden tilstand, der kræver terapi forbundet med signifikant immunsuppression, f.eks. systemiske kortikosteroider i en dosisækvivalent på 10 mg/dag eller mere af prednisolon eller andre væsentlige immunsuppressive lægemidler, inden for 3 måneder før screening eller forventes i løbet af undersøgelsesperioden. Inhalerede eller topikale kortikosteroider eller korte kure (<14 dage) af systemiske kortikosteroider til pulmonale eksacerbationer eller andre selvbegrænsende tilstande er tilladt.
9. Ændringer i antimikrobielle, bronkodilatatoriske, antiinflammatoriske eller kortikosteroider eller ændringer i CFTR-modulatorer (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) inden for 28 dage før baseline-besøget.
10. Lungetuberkulose, der kræver behandling eller behandles inden for 2 år før screening.
11. Anamnese med human immundefekt virus (HIV) infektion eller anden sygdom forbundet med betydelig immundefekt.
12. Anamnese med lunge- eller andre solide organtransplantationer eller i øjeblikket på listen for at modtage lunge- eller anden solid organtransplantation.
13. Anamnese med kongestiv hjertesvigt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasse III eller højere i sværhedsgrad.
14. Anamnese med kardiovaskulær iskæmisk hændelse inden for 6 måneder efter baseline.
15. Enhver ændring i kronisk NTM multi-drug antimycobakteriel regime inden for 28 dage før screening.
16. Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 28 dage efter screening.
17. Tidligere erfaring med alvorlige og uforklarlige bivirkninger under aerosolafgivelse af enhver form for lægemiddel.
18. Enhver anden betingelse, der efter investigatorens mening ville udelukke informeret samtykke eller samtykke, gøre undersøgelsesdeltagelse usikker, komplicere fortolkning af undersøgelsesresultatdata eller på anden måde forstyrre opnåelsen af ​​undersøgelsens mål.