Prova di Molgramostim inalato in soggetti con fibrosi cistica con infezione da micobatteri non tubercolari (ENCORE)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto dal partecipante.
2. Diagnosi confermata di FC secondo le linee guida di consenso 2017 della Cystic Fibrosis Foundation (CFF).
3. Storia di infezione polmonare cronica da M. avium complex (MAC) o M. abscessus complex (MABSC) (definita come almeno tre colture NTM positive (espettorato o BAL per la stessa specie (MAC) o sottospecie (MABSC) entro i 2 anni) prima della visita di screening, con almeno un positivo negli ultimi 6 mesi e un minimo del 50% di colture NTM positive negli ultimi 2 anni) che non dimostra una risposta all'attuale ciclo di trattamento sulla base della riduzione del carico NTM o della frequenza di positività culture, e secondo il parere dello sperimentatore è improbabile che si risolva con l'attuale ciclo di trattamento.

4. Il soggetto soddisfa i criteri per l'inclusione in uno dei seguenti gruppi:

   Gruppo 1: soggetto con infezione polmonare cronica da MAC o MABSC attualmente in regime antimicobatterico multifarmaco basato sulle linee guida NTM, che è in corso da almeno 9 mesi prima della visita di base.

   Gruppo 2: Soggetto con infezione polmonare cronica da MAC o MABSC che ha interrotto un regime antimicobatterico multifarmaco basato sulle linee guida NTM almeno 28 giorni prima dello screening a causa di mancanza di risposta o intolleranza.

   Gruppo 3: Soggetti con infezione polmonare cronica da MAC o MABSC che non soddisfano le raccomandazioni per il trattamento con un regime antimicobatterico multifarmaco basato sulle linee guida NTM basato sul mancato rispetto dei criteri ATS/IDSA per malattia polmonare NTM (es. assenza di reperti radiologici e sintomi clinici al di là di quanto previsto dalla FC sottostante).

5. Capacità di produrre espettorato o essere disposti a sottoporsi a un protocollo di induzione che produca espettorato per la valutazione clinica.
6. Un'ulteriore coltura dell'espettorato eseguita dal laboratorio centrale, che risulta positiva per la stessa specie (MAC) o sottospecie (MABSC) di NTM come prima dello studio entro 10 settimane dal basale.
7. CF che, secondo l'investigatore, è clinicamente stabile e non si prevede che richieda il trapianto di polmone entro il prossimo anno.
8. FEV1 ≥ 30% del predetto allo screening normalizzato per età, sesso, razza e altezza, utilizzando l'equazione della Global Lung Function Initiative (GLI).
9. Soggetti che sono coinfettati da un agente patogeno respiratorio, ad es. P. aeruginosa o S. aureus, devono essere stabili con un regolare regime antibiotico di soppressione o devono essere, secondo l'opinione dello sperimentatore, stabili nonostante la mancanza di tale trattamento.
10. Femmina o maschio ≥18 anni di età.

11. Se di sesso femminile, i soggetti in post-menopausa da più di 1 anno o le donne in età fertile dopo un periodo mestruale confermato che utilizzano un metodo contraccettivo altamente efficace (ovvero un metodo con un tasso di fallimento inferiore all'1%) durante e fino a 30 giorni dopo ultima dose del trattamento di prova, con un test di gravidanza su siero negativo allo Screening (Visita 1) e un test di gravidanza sulle urine negativo al dosaggio al Basale (Visita 2) e non deve essere in allattamento.

    Ai fini di questo studio, lo Sponsor definisce "metodi contraccettivi accettabili" come:

    • Pillole anticoncezionali orali somministrate per almeno 1 ciclo mensile prima della somministrazione del farmaco in studio.
    • Un bastoncino impiantato con progestinico sintetico (ad es. Implanon®) per almeno 1 ciclo mensile prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio, ma non oltre il 4° anno successivo all'inserimento.
    • Dispositivi intrauterini (IUD), inseriti da un medico qualificato per almeno 1 ciclo mensile prima della somministrazione del farmaco in studio.
    • Medrossiprogesterone acetato (ad esempio, Depo-Provera®) somministrato per un minimo di 1 ciclo mensile prima della somministrazione del farmaco in studio e continuando fino a 1 mese dopo il completamento dello studio.
    • Isterectomia o sterilizzazione chirurgica.
    • Partner vasectomizzato
    • Astinenza.

    Il metodo a doppia barriera (diaframma con gel spermicida o profilattici con schiuma contraccettiva) non è considerato una forma accettabile di contraccezione.

    NOTA: Per i soggetti a cui è stato prescritto Orkambi: Orkambi può ridurre sostanzialmente l'esposizione ai contraccettivi ormonali, riducendone l'efficacia e aumentando l'incidenza delle reazioni avverse associate alle mestruazioni. I contraccettivi ormonali, compresi quelli orali, iniettabili, transdermici e impiantabili, non devono essere considerati un metodo contraccettivo efficace quando co-somministrati con Orkambi.

12. Se di sesso maschile, i soggetti che, se sessualmente attivi di potenziale riproduttivo e non sterili (ovvero, maschi che non sono stati sterilizzati mediante vasectomia da almeno 6 mesi e a cui non è stata diagnosticata infertilità attraverso la dimostrazione di azoospermia in un campione di seme e/o assenza di vas deferens attraverso gli ultrasuoni) sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, o la loro partner deve utilizzare un metodo contraccettivo accettabile, durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di farmaco.
13. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di prova specificate nel protocollo come giudicato dallo Sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. Uso di antibiotici non di mantenimento per un'infezione polmonare o extrapolmonare concomitante entro 28 giorni prima della visita di riferimento.
2. Uso di un regime antibiotico di mantenimento contenente azitromicina per un'infezione polmonare non NTM concomitante entro 28 giorni prima della visita di riferimento. Per i soggetti del Gruppo 1, l'azitromicina è consentita se parte del regime antimicobatterico multifarmaco basato sulle linee guida NTM in corso.
3. Precedente terapia con fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi per via inalatoria o sistemica (GM-CSF).
4. Soggetti con emottisi ≥60 ml in un periodo di 24 ore entro 4 settimane prima dello screening.
5. Aspettativa di vita inferiore a 6 mesi secondo il giudizio dello sperimentatore.
6. Storia di, o presente, malattia mieloproliferativa, leucemia o altra neoplasia ematologica.
7. Malignità polmonare attiva (primaria o metastatica); o qualsiasi tumore maligno che richieda chemioterapia o radioterapia entro 1 anno prima dello screening o previsto durante il periodo di studio.
8. Disturbo autoimmune attivo o altra condizione che richiede terapia associata a significativa immunosoppressione, ad es. come corticosteroidi sistemici a una dose equivalente di 10 mg/giorno o più di prednisolone o altri farmaci immunosoppressori significativi, entro 3 mesi prima dello screening o anticipato durante il periodo di studio. Sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria o topica o brevi cicli (<14 giorni) di corticosteroidi sistemici per le riacutizzazioni polmonari o altre condizioni autolimitanti.
9. Cambiamenti nei farmaci antimicrobici, broncodilatatori, antinfiammatori o corticosteroidi o cambiamenti nei modulatori del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), entro 28 giorni prima della visita di riferimento.
10. Tubercolosi polmonare che richiede trattamento o trattata entro 2 anni prima dello screening.
11. Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altra malattia associata a immunodeficienza significativa.
12. Storia di trapianto di polmone o altro organo solido o attualmente in lista per ricevere trapianto di polmone o altro organo solido.
13. Storia di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) New York Heart Association (NYHA) Classe III o superiore.
14. Storia di evento ischemico cardiovascolare entro 6 mesi dal basale.
15. Qualsiasi modifica del regime antimicobatterico multifarmaco NTM cronico entro 28 giorni prima dello screening.
16. Trattamento con qualsiasi medicinale sperimentale entro 28 giorni dallo screening.
17. Esperienza precedente di effetti collaterali gravi e inspiegabili durante la somministrazione per aerosol di qualsiasi tipo di medicinale.
18. Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe il consenso informato o il consenso, renderebbe pericolosa la partecipazione allo studio, complicherebbe l'interpretazione dei dati sui risultati dello studio o interferirebbe in altro modo con il raggiungimento degli obiettivi dello studio.