Versuch mit inhaliertem Molgramostim bei Mukoviszidose-Patienten mit nicht-tuberkulöser mykobakterieller Infektion (ENCORE)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung des Teilnehmers eingeholt.
2. Bestätigte Diagnose von CF gemäß den Konsensrichtlinien der Cystic Fibrosis Foundation (CFF) 2017.
3. Vorgeschichte einer chronischen Lungeninfektion mit M. avium-Komplex (MAC) oder M. abscessus-Komplex (MABSC) (definiert als mindestens drei positive NTM-Kulturen (Sputum oder BAL für dieselbe Art (MAC) oder Unterart (MABSC) innerhalb der 2 Jahre vor dem Screening-Besuch, mit mindestens einem Positiv innerhalb der letzten 6 Monate und mindestens 50 % der NTM-Kulturen positiv in den letzten 2 Jahren), das kein Ansprechen auf den aktuellen Behandlungsverlauf zeigt, basierend auf einer abnehmenden NTM-Belastung oder Häufigkeit von Positiv Kulturen, und nach Meinung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass sie sich mit dem derzeitigen Behandlungsverlauf auflöst.

4. Das Subjekt erfüllt die Kriterien für die Aufnahme in eine der folgenden Gruppen:

   Gruppe 1: Proband mit chronischer pulmonaler MAC- oder MABSC-Infektion, der derzeit ein NTM-Leitlinien-basiertes antimykobakterielles Regime mit mehreren Arzneimitteln einnimmt, das mindestens 9 Monate vor dem Baseline-Besuch andauert.

   Gruppe 2: Proband mit chronischer pulmonaler MAC- oder MABSC-Infektion, der ein auf NTM-Richtlinien basierendes antimykobakterielles Regime mit mehreren Arzneimitteln mindestens 28 Tage vor dem Screening aufgrund mangelnden Ansprechens oder Unverträglichkeit beendet hat.

   Gruppe 3: Patienten mit chronischer pulmonaler MAC- oder MABSC-Infektion, die die Empfehlungen für die Behandlung mit einem NTM-Leitlinien-basierten antimykobakteriellen Regime mit mehreren Arzneimitteln nicht erfüllen, basierend auf der Nichterfüllung der ATS/IDSA-Kriterien für eine NTM-Lungenerkrankung (d. h. Fehlen von radiologischen Befunden und klinischen Symptomen, die über das hinausgehen, was von der zugrunde liegenden CF erwartet wird).

5. Fähigkeit, Sputum zu produzieren oder bereit zu sein, sich einem Induktionsprotokoll zu unterziehen, das Sputum für die klinische Bewertung produziert.
6. Eine zusätzliche Sputumkultur, die vom Zentrallabor durchgeführt wird und innerhalb von 10 Wochen nach Studienbeginn positiv für die gleiche Art (MAC) oder Unterart (MABSC) von NTM ist wie vor der Studie.
7. CF, die nach Meinung des Prüfarztes klinisch stabil ist und voraussichtlich innerhalb des nächsten Jahres keine Lungentransplantation erfordert.
8. FEV1 ≥ 30 % des beim Screening vorhergesagten Werts, normalisiert für Alter, Geschlecht, Rasse und Größe, unter Verwendung der Gleichung der Global Lung Function Initiative (GLI).
9. Personen, die mit einem Atemwegserreger koinfiziert sind, z. P. aeruginosa oder S. aureus, müssen entweder bei einer regelmäßigen antibiotischen Suppressionstherapie stabil sein oder müssen nach Meinung des Prüfarztes trotz des Fehlens einer solchen Behandlung stabil sein.
10. Weiblich oder männlich ≥18 Jahre alt.

11. Bei Frauen: Frauen, die seit mehr als 1 Jahr postmenopausal sind, oder Frauen im gebärfähigen Alter nach einer bestätigten Menstruation, die während und bis 30 Tage danach eine hocheffiziente Verhütungsmethode (d. h. eine Methode mit einer Versagerquote von weniger als 1 %) anwenden letzte Dosis der Studienbehandlung, mit einem negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening (Besuch 1) und einem negativen Urin-Schwangerschaftstest bei der Dosierung bei Baseline (Besuch 2) und darf nicht stillen.

    Für die Zwecke dieser Studie definiert der Sponsor „akzeptable Verhütungsmethoden“ wie folgt:

    • Orale Antibabypillen, die für mindestens 1 Monatszyklus vor der Verabreichung des Studienmedikaments verabreicht werden.
    • Ein mit synthetischem Gestagen implantierter Stab (z. B. Implanon®) für mindestens 1 Monatszyklus vor der Verabreichung des Studienmedikaments, aber nicht über das 4. Jahr in Folge nach dem Einsetzen hinaus.
    • Intrauterinpessaren (IUPs), die von einem qualifizierten Kliniker für mindestens 1 Monatszyklus vor der Verabreichung des Studienmedikaments eingesetzt wurden.
    • Medroxyprogesteronacetat (z. B. Depo-Provera®), verabreicht für mindestens 1 Monatszyklus vor der Verabreichung des Studienmedikaments und fortgesetzt bis 1 Monat nach Abschluss der Studie.
    • Hysterektomie oder chirurgische Sterilisation.
    • Vasektomieter Partner
    • Abstinenz.

    Die Methode mit doppelter Barriere (Diaphragma mit spermizidem Gel oder Kondome mit Verhütungsschaum) wird nicht als akzeptable Form der Empfängnisverhütung angesehen.

    HINWEIS: Für Patienten, denen Orkambi verschrieben wurde: Orkambi kann die hormonelle Kontrazeptiva-Exposition erheblich verringern, die Wirksamkeit verringern und das Auftreten menstruationsassoziierter Nebenwirkungen erhöhen. Hormonelle Kontrazeptiva, einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer, sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Orkambi nicht als wirksame Verhütungsmethode angesehen werden.

12. Wenn männlich, Probanden, die, wenn sie sexuell aktiv sind, reproduktionsfähig und nicht steril sind (d. h. Männer, die seit mindestens 6 Monaten nicht durch Vasektomie sterilisiert wurden und bei denen keine Unfruchtbarkeit durch Nachweis von Azoospermie in einer Samenprobe und/oder Fehlen von Unfruchtbarkeit diagnostiziert wurde Samenleiter durch Ultraschall) bereit sind, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, oder ihre Partnerin muss während der Studie und bis 30 Tage nach der letzten Medikamentendosis eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden.
13. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere im Protokoll angegebene Versuchsverfahren einzuhalten, wie vom Ermittler beurteilt.

Ausschlusskriterien:

1. Verwendung eines Antibiotikums ohne Erhaltungstherapie für eine gleichzeitige pulmonale oder extrapulmonale Infektion innerhalb von 28 Tagen vor dem Baseline-Besuch.
2. Verwendung einer antibiotischen Erhaltungstherapie mit Azithromycin bei einer gleichzeitigen Nicht-NTM-Lungeninfektion innerhalb von 28 Tagen vor dem Baseline-Besuch. Für Patienten in Gruppe 1 ist Azithromycin erlaubt, wenn es Teil eines laufenden NTM-Leitlinien-basierten antimykobakteriellen Regimes mit mehreren Arzneimitteln ist.
3. Vorherige Therapie mit inhaliertem oder systemischem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF).
4. Patienten mit einer Hämoptyse von ≥60 ml innerhalb von 24 Stunden innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
5. Lebenserwartung von weniger als 6 Monaten nach Einschätzung des Ermittlers.
6. Vorgeschichte oder Gegenwart einer myeloproliferativen Erkrankung, Leukämie oder einer anderen hämatologischen Malignität.
7. Aktive pulmonale Malignität (primär oder metastasierend); oder eine bösartige Erkrankung, die eine Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening erfordert oder während des Studienzeitraums erwartet wird.
8. Aktive Autoimmunerkrankung oder andere therapiebedürftige Erkrankung verbunden mit signifikanter Immunsuppression, z. B. systemische Kortikosteroide in einer Dosis von 10 mg/Tag oder mehr von Prednisolon oder anderen signifikanten immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder voraussichtlich während des Studienzeitraums. Inhalative oder topische Kortikosteroide oder kurze Behandlungen (< 14 Tage) mit systemischen Kortikosteroiden bei Lungenexazerbationen oder anderen selbstlimitierenden Zuständen sind erlaubt.
9. Änderungen der antimikrobiellen, bronchodilatatorischen, entzündungshemmenden oder Kortikosteroid-Medikamente oder Änderungen der CFTR-Modulatoren (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) innerhalb von 28 Tagen vor dem Baseline-Besuch.
10. Lungentuberkulose, die eine Behandlung erfordert oder innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening behandelt wurde.
11. Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer anderen Krankheit, die mit einer signifikanten Immunschwäche verbunden ist.
12. Vorgeschichte einer Lungen- oder anderen Organtransplantation oder derzeit auf der Liste, um eine Lungen- oder andere Organtransplantation zu erhalten.
13. Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder höher im Schweregrad.
14. Anamnese eines kardiovaskulären ischämischen Ereignisses innerhalb von 6 Monaten nach Baseline.
15. Jede Änderung des chronischen NTM-Antimykobakterien-Regimes mit mehreren Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening.
16. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening.
17. Frühere Erfahrung mit schweren und ungeklärten Nebenwirkungen während der Verabreichung von Aerosolen jeglicher Art von Arzneimitteln.
18. Jede andere Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes eine Einverständniserklärung oder Zustimmung ausschließen, die Studienteilnahme unsicher machen, die Interpretation von Studienergebnisdaten erschweren oder anderweitig das Erreichen der Studienziele beeinträchtigen würde.