Tumeur autologue infiltrant les lymphocytes MDA-TIL dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récurrent ou réfractaire, d'un cancer colorectal ou d'un adénocarcinome canalaire pancréatique

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé
• Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 à l'inscription et dans les 7 jours suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive
• Les sujets doivent avoir une zone de tumeur se prêtant à une biopsie excisionnelle (les biopsies au trocart peuvent être autorisées) pour la génération de TIL distincte et en plus d'une lésion cible à utiliser pour l'évaluation de la réponse
• Tout traitement antérieur dirigé contre la tumeur maligne, y compris la radiothérapie, la chimiothérapie et les agents biologiques/ciblés, doit être interrompu au moins 28 jours avant la résection de la tumeur pour préparer la thérapie TIL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> = 1000 / mm ^ 3 (dans les 7 jours suivant l'inscription)
• Hémoglobine> = 9,0 g / dL (transfusion autorisée) (dans les 7 jours suivant l'inscription)
• Numération plaquettaire> = 100 000 / mm ^ 3 (dans les 7 jours suivant l'inscription)

• Alanine aminotransférase (ALT)/glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) et aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) < 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)

  • Les patients présentant des métastases hépatiques peuvent subir un test de la fonction hépatique [LFT] = < 5,0 x LSN (dans les 7 jours suivant l'inscription)
• Clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) >= 50,0 mL/min (dans les 7 jours suivant l'inscription)
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN (dans les 7 jours suivant l'inscription)
• Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (correction avec de la vitamine K autorisée) sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant (qui doit être géré selon les normes institutionnelles avant et après la biopsie excisionnelle) (dans les 7 jours d'inscription)
• Test de grossesse sérique négatif (sujets féminins en âge de procréer) (dans les 7 jours suivant l'inscription)
• Les sujets ne doivent pas avoir une infection confirmée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Les sujets doivent avoir un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations ne montrant aucune ischémie active et un intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) inférieur à 480 ms
• Les sujets doivent également avoir un échocardiogramme de stress à la dobutamine négatif avant de commencer le traitement
• Les sujets en âge de procréer doivent être disposés à pratiquer une méthode de contraception hautement efficace approuvée à partir du moment du consentement éclairé et pendant 1 an après la fin du régime de lymphodéplétion. Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : contraception hormonale (c.-à-d. pilule contraceptive, injection, implant, timbre transdermique, anneau vaginal); dispositif intra-utérin (DIU); ligature des trompes ou hystérectomie ; statut du sujet/partenaire après la vasectomie ; les contraceptifs implantables ou injectables ; et préservatifs plus spermicide
• Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et d'autres exigences du protocole
• Tests de la fonction pulmonaire (spirométrie) démontrant une valeur expiratoire forcée (FEV) 1 supérieure à 65 % de la valeur prédite ou une capacité vitale forcée (FVC) supérieure à 65 % de la valeur prédite
• Cohorte du cancer de l'ovaire uniquement : les sujets doivent avoir une histologie non mucineuse de haut grade (les carcinosarcomes sont autorisés)
• Cohorte du cancer de l'ovaire uniquement : les sujets doivent avoir échoué à au moins deux lignes de chimiothérapie antérieures (c.-à-d. chimiothérapie adjuvante de première intention plus une ligne supplémentaire pour la maladie récurrente/progressive), ou si vous souffrez d'une maladie résistante au platine
• Cohorte colorectale uniquement : les sujets atteints d'un adénocarcinome colorectal doivent avoir une maladie métastatique considérée comme incurable avec les thérapies actuellement disponibles et avoir tiré un bénéfice maximal ou être devenus réfractaires à la thérapie conventionnelle de première ligne (par ex. leucovorine calcique [folinate de calcium], 5-fluorouracile et oxaliplatine [FOLFOX], leucovorine calcique, 5-fluorouracile et irinotécan [FOLFIRI]).
• Cohorte colorectale uniquement : les sujets doivent avoir une faible charge de morbidité de sorte que, de l'avis du médecin traitant, le patient n'aurait pas besoin d'un traitement intermédiaire supplémentaire pendant 7 à 8 semaines (requis pour la récolte et la fabrication de TIL)
• Cohorte d'adénocarcinome pancréatique uniquement : les sujets doivent avoir un diagnostic documenté histologiquement ou cytologiquement de PDAC avec une maladie oligo-métastatique
• Cohorte d'adénocarcinome pancréatique uniquement : les sujets doivent avoir progressé ou reçu un bénéfice maximal d'un traitement de première ligne
• Cohorte d'adénocarcinome pancréatique uniquement : les patients peuvent avoir reçu un nombre illimité de lignes de traitement standard antérieures
• Cohorte d'adénocarcinome pancréatique uniquement : les patients atteints d'ascite ou de carcinomatose ne sont pas éligibles pour l'étude
• Cohorte d'adénocarcinome pancréatique uniquement : les patients auront besoin d'une albumine >= 3,0 mg/dL dans les 7 jours suivant l'inscription

• CRITÈRE D'INCLUSION DANS LE TRAITEMENT : Dans les 24 heures suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, les sujets doivent répondre aux critères de laboratoire suivants :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1000/mm^3
  • Hémoglobine >= 9,0 g/dL (transfusion autorisée)
  • Numération plaquettaire >= 100 000/mm3

  • ALT/SGPT et AST/SGOT =< 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)

    • Les patients présentant des métastases hépatiques peuvent avoir des tests de la fonction hépatique (LFT) = < 5,0 x LSN
  • Clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) >= 50,0 mL/min
  • Bilirubine totale =< 1,5 X LSN

Critère d'exclusion:

• Infections systémiques actives nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse, troubles de la coagulation ou autres maladies médicales majeures du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire. Le chercheur principal (PI) ou son représentant prendra la décision finale concernant la pertinence de l'inscription
• Patients atteints d'hépatite virale active
• Patients qui ont une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % lors de la sélection
• Patients ayant des antécédents de thérapies cellulaires adoptives antérieures
• Toxicités persistantes liées au traitement antérieur supérieures au grade 2 selon les Critères communs de toxicité pour les événements indésirables (CTCAE) v. 4.03, à l'exception de la neuropathie périphérique, de l'alopécie ou du vitiligo avant l'inscription
• Immunodéficience primaire
• Antécédents de greffe d'organe ou de cellules souches hématopoïétiques
• Corticothérapie chronique, cependant la prednisone ou son équivalent est autorisé à < 10 mg/jour
• Patientes enceintes ou allaitantes
• Présence d'une maladie psychiatrique importante qui, de l'avis du chercheur principal ou de sa personne désignée, empêcherait un consentement éclairé adéquat
• Antécédents de maladie auto-immune cliniquement significative, y compris une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets présentant des effets secondaires résolus d'un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle, du vitiligo, du psoriasis, du diabète de type 1 ou de l'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjögren ne seront pas exclus
• Antécédents de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) cliniquement significative, d'asthme ou d'une autre maladie pulmonaire chronique
• Antécédents d'une deuxième tumeur maligne (diagnostiquée au cours des 5 dernières années). Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif
• Antécédents connus de métastases actives du système nerveux central et/ou de méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le début de la lymphodéplétion
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début de la lymphodéplétion
• Patients présentant une contre-indication ou des antécédents de réaction d'hypersensibilité à l'un des composants ou excipients de la thérapie TIL ou des autres médicaments à l'étude : NMA-LD (cyclophosphamide, mesna et fludarabine) ; IL-2; tout composant de la formulation du produit de perfusion TIL, y compris l'albumine sérique humaine (HSA), l'IL-2 et le dextran-40
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait considérablement les risques de participation
• Le patient présente une complication ou un retard de cicatrisation suite à une procédure d'excision qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait les risques de lymphodéplétion, de traitement adoptif par TIL et d'IL-2 adjuvant
• Les patients ont une baisse du statut de performance à ECOG> 1 (lors de la visite précédant l'admission pour lymphodéplétion)