Autologe tumorinfiltrierende Lymphozyten MDA-TIL bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Eierstockkrebs, Darmkrebs oder duktalem Adenokarzinom des Pankreas

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben
• Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 bei der Einschreibung und innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie
• Die Probanden müssen einen Tumorbereich haben, der für eine Exzisionsbiopsie zugänglich ist (Kernbiopsien können zulässig sein), um TIL zu erzeugen, getrennt von und zusätzlich zu einer Zielläsion, die für die Bewertung des Ansprechens verwendet werden soll
• Jegliche vorherige Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie und biologischer/zielgerichteter Wirkstoffe, muss mindestens 28 Tage vor der Tumorresektion zur Vorbereitung der TIL-Therapie abgesetzt werden
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3 (innerhalb von 7 Tagen nach Einschreibung)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dL (Transfusion erlaubt) (innerhalb von 7 Tagen nach Einschreibung)
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (innerhalb von 7 Tagen nach Registrierung)

• Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) und Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) < 2,5 x die obere Grenze des Normalwerts (ULN)

  • Bei Patienten mit Lebermetastasen kann ein Leberfunktionstest [LFT] = < 5,0 x ULN (innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme) vorliegen
• Berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (innerhalb von 7 Tagen nach Registrierung)
• Prothrombinzeit (PT) & aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (Korrektur mit Vitamin K erlaubt), es sei denn, der Patient erhält eine gerinnungshemmende Therapie (die vor und nach der Exzisionsbiopsie gemäß den institutionellen Normen behandelt werden sollte) (innerhalb von 7 Tage der Anmeldung)
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest (weibliche Probanden im gebärfähigen Alter) (innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung)
• Die Probanden dürfen keine bestätigte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) haben
• Die Probanden müssen ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) haben, das keine aktive Ischämie und Fridericias korrigiertes QT-Intervall (QTcF) von weniger als 480 ms zeigt
• Die Probanden müssen vor Beginn der Behandlung auch ein negatives Dobutamin-Stress-Echokardiogramm haben
• Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine zugelassene hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung zu praktizieren, beginnend mit dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und für 1 Jahr nach Abschluss des Lymphdepletionsschemas. Zugelassene Verhütungsmethoden sind: hormonelle Verhütung (d.h. Antibabypillen, Injektionen, Implantate, transdermale Pflaster, Vaginalringe); Intrauterinpessar (IUP); Tubenligatur oder Hysterektomie; Probanden-/Partnerstatus nach Vasektomie; implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva; und Kondome plus Spermizid
• Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten
• Lungenfunktionstests (Spirometrie), die einen forcierten Ausatmungswert (FEV) 1 von mehr als 65 % des Sollwerts oder eine forcierte Vitalkapazität (FVC) von mehr als 65 % des Sollwerts zeigen
• Nur Kohorte mit Eierstockkrebs: Die Probanden müssen eine hochgradige, nicht muzinöse Histologie aufweisen (Karzinosarkome sind erlaubt)
• Nur Eierstockkrebs-Kohorte: Die Probanden müssen bei mindestens zwei vorherigen Chemotherapielinien versagt haben (d. h. adjuvante Erstlinien-Chemotherapie plus eine zusätzliche Linie für rezidivierende/progressive Erkrankung) oder an einer platinresistenten Erkrankung leiden
• Nur kolorektale Kohorte: Probanden mit kolorektalem Adenokarzinom müssen eine metastasierte Erkrankung haben, die mit den derzeit verfügbaren Therapien als unheilbar gilt und den maximalen Nutzen aus einer konventionellen Erstlinientherapie (z. Leucovorin-Calcium [Calciumfolinat], 5-Fluorouracil und Oxaliplatin [FOLFOX], Leucovorin-Calcium, 5-Fluorouracil und Irinotecan [FOLFIRI]).
• Nur kolorektale Kohorte: Die Probanden sollten eine geringe Krankheitslast haben, so dass der Patient nach Ansicht des behandelnden Arztes keine zusätzliche intervenierende Behandlung für 7-8 Wochen benötigt (erforderlich für die TIL-Ernte und -Herstellung).
• Nur Kohorte mit Adenokarzinom des Pankreas: Die Probanden müssen eine histologisch oder zytologisch dokumentierte Diagnose von PDAC mit oligo-metastasierter Erkrankung haben
• Nur Kohorte mit Adenokarzinom des Pankreas: Die Probanden müssen Fortschritte bei der Erstlinientherapie gemacht haben oder maximalen Nutzen daraus gezogen haben
• Nur Kohorte mit Adenokarzinom des Bauchspeicheldrüsenkarzinoms: Die Patienten haben möglicherweise eine unbegrenzte Anzahl von Standardtherapien erhalten
• Nur Kohorte mit Adenokarzinom des Pankreas: Patienten mit Aszites oder Karzinomatose sind für die Studie nicht geeignet
• Nur Kohorte mit Adenokarzinom des Pankreas: Die Patienten benötigen innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme ein Albumin von >= 3,0 mg/dl

• EINSCHLUSSKRITERIUM FÜR DIE BEHANDLUNG: Innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie müssen die Probanden die folgenden Laborkriterien erfüllen:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3
  • Hämoglobin >= 9,0 g/dL (Transfusion erlaubt)
  • Thrombozytenzahl >= 100.000/mm3

  • ALT/SGPT und AST/SGOT = < 2,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN)

    • Bei Patienten mit Lebermetastasen können Leberfunktionstests (LFT) = < 5,0 x ULN vorliegen
  • Berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min
  • Gesamtbilirubin = < 1,5 X ULN

Ausschlusskriterien:

• Aktive systemische Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, Gerinnungsstörungen oder andere schwere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems. Der Hauptprüfarzt (PI) oder sein/ihr Beauftragter trifft die endgültige Entscheidung über die Angemessenheit der Registrierung
• Patienten mit aktiver Virushepatitis
• Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % beim Screening
• Patienten mit einer Vorgeschichte von adoptiven Zelltherapien
• Anhaltende frühere therapiebedingte Toxizitäten größer als Grad 2 gemäß Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 4.03, mit Ausnahme von peripherer Neuropathie, Alopezie oder Vitiligo vor der Aufnahme
• Primäre Immunschwäche
• Geschichte der Transplantation von Organen oder hämatopoetischen Stammzellen
• Chronische Steroidtherapie, jedoch ist Prednison oder sein Äquivalent bei < 10 mg/Tag erlaubt
• Patienten, die schwanger sind oder stillen
• Vorhandensein einer signifikanten psychiatrischen Erkrankung, die nach Ansicht des Hauptprüfers oder seines/ihres Beauftragten eine angemessene Einverständniserklärung verhindern würde
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Autoimmunerkrankung, einschließlich aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit abgeklungenen Nebenwirkungen einer vorherigen Checkpoint-Inhibitor-Therapie, Vitiligo, Psoriasis, Typ-1-Diabetes oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht ausgeschlossen. Patienten mit einer durch Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose oder Sjögren-Syndrom werden nicht ausgeschlossen
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), Asthma oder einer anderen chronischen Lungenerkrankung
• Vorgeschichte einer zweiten Malignität (in den letzten 5 Jahren diagnostiziert). Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• Vorgeschichte bekannter aktiver Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöser Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor Beginn der Lymphodepletion keine Steroide
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Lymphodepletion einen Lebendimpfstoff erhalten
• Patienten mit einer Kontraindikation oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Komponenten oder Hilfsstoffe der TIL-Therapie oder der anderen Studienmedikamente: NMA-LD (Cyclophosphamid, Mesna und Fludarabin); IL-2; jeder Bestandteil der TIL-Infusionsproduktformulierung, einschließlich Humanserumalbumin (HSA), IL-2 und Dextran-40
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Ermittlers die Teilnahmerisiken erheblich erhöhen würde
• Der Patient hat irgendwelche Komplikationen oder eine verzögerte Heilung durch das Exzisionsverfahren, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko einer Lymphödepletion, einer adoptiven TIL-Therapie und einer adjuvanten IL-2 erhöhen würden
• Patienten haben eine Verschlechterung des Leistungsstatus auf ECOG > 1 (beim Besuch vor der Aufnahme zur Lymphdepletion)