Autologa tumörinfiltrerande lymfocyter MDA-TIL vid behandling av patienter med återkommande eller refraktär ovariecancer, kolorektal cancer eller pankreatisk duktal adenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner måste vara villiga och kunna ge informerat samtycke
• Klinisk prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1 vid inskrivning och inom 7 dagar efter påbörjad lymfodpletterande kemoterapi
• Försökspersonerna måste ha ett tumörområde som är mottagligt för excisionsbiopsi (kärnbiopsier kan tillåtas) för generering av TIL separat från, och utöver, en målskada som ska användas för svarsbedömning
• All tidigare behandling riktad mot den maligna tumören, inklusive strålbehandling, kemoterapi och biologiska/riktade medel måste avbrytas minst 28 dagar före tumörresektion för att förbereda TIL-terapi
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3 (inom 7 dagar efter registrering)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (transfusion tillåten) (inom 7 dagar efter inskrivning)
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (inom 7 dagar efter registrering)

• Alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) och aspartataminotransferas (AST)/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) < 2,5 x den övre normalgränsen (ULN)

  • Patienter med levermetastaser kan få ett leverfunktionstest [LFT] =< 5,0 x ULN (inom 7 dagar efter inskrivning)
• Beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (inom 7 dagar efter registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (inom 7 dagar efter registreringen)
• Protrombintid (PT) & aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (korrigering med vitamin K tillåten) såvida inte patienten får antikoagulantbehandling (som bör hanteras enligt institutionella normer före och efter excisionsbiopsi) (inom 7 dagar efter registrering)
• Negativt serumgraviditetstest (kvinnliga försökspersoner i fertil ålder) (inom 7 dagar efter inskrivningen)
• Försökspersoner får inte ha en bekräftad infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Försökspersonerna måste ha ett elektrokardiogram med 12 avledningar (EKG) som inte visar någon aktiv ischemi och Fridericias korrigerade QT-intervall (QTcF) mindre än 480 ms
• Försökspersonerna måste också ha ett negativt dobutaminstressekokardiogram innan behandlingen påbörjas
• Försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att utöva en godkänd mycket effektiv preventivmetod med början vid tidpunkten för informerat samtycke och under 1 år efter avslutad lymfodpletion. Godkända preventivmetoder är följande: hormonell preventivmedel (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring); intrauterin enhet (IUD); tubal ligering eller hysterektomi; patient/partner status efter vasektomi; implanterbara eller injicerbara preventivmedel; och kondomer plus spermiedödande medel
• Kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
• Lungfunktionstester (spirometri) som visar forcerat utandningsvärde (FEV) 1 större än 65 % förväntat eller forcerad vitalkapacitet (FVC) större än 65 % av förutsagt
• Endast äggstockscancerkohort: Försökspersoner måste ha höggradig icke-mucinös histologi (karcinosarkom är tillåtna)
• Endast äggstockscancerkohort: Försökspersoner måste ha misslyckats med minst två tidigare kemoterapilinjer (dvs. frontlinje adjuvant kemoterapi plus ytterligare en linje för återkommande/progressiv sjukdom), eller har platinaresistent sjukdom
• Endast kolorektal kohort: Försökspersoner med kolorektalt adenokarcinom måste ha metastaserande sjukdom som anses obotlig med nuvarande tillgängliga terapier och ha fått maximal nytta av eller har blivit refraktära mot konventionell frontlinjebehandling (t. leukovorinkalcium [kalciumfolinat], 5-fluorouracil och oxaliplatin [FOLFOX], leucovorinkalcium, 5-fluorouracil och irinotekan [FOLFIRI]).
• Endast kolorektal kohort: Försökspersoner bör ha låg sjukdomsbörda så att enligt den behandlande läkarens åsikt skulle patienten inte behöva ytterligare mellanliggande behandling under 7-8 veckor (krävs för TIL-skörd och tillverkning)
• Endast pankreasadenokarcinomkohort: Försökspersoner måste ha histologiskt eller cytologiskt dokumenterad diagnos av PDAC med oligometastaserande sjukdom
• Endast pankreatisk adenokarcinomkohort: Försökspersoner måste ha utvecklats på eller fått maximal nytta av frontlinjebehandling
• Endast pankreasadenokarcinomkohort: Patienter kan ha fått obegränsade rader av tidigare standardbehandlingsterapi
• Endast pankreatisk adenokarcinomkohort: Patienter med ascites eller karcinomatos är inte kvalificerade för studien
• Endast pankreasadenokarcinomkohort: Patienter kommer att behöva ett albumin på >= 3,0 mg/dL inom 7 dagar efter inskrivning

• BEHANDLINGSKRITERIET: Inom 24 timmar efter påbörjad lymfodepletterande kemoterapi måste försökspersoner uppfylla följande laboratoriekriterier:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3
  • Hemoglobin >= 9,0 g/dL (transfusion tillåten)
  • Trombocytantal >= 100 000/mm3

  • ALT/SGPT och AST/SGOT =< 2,5 x den övre normalgränsen (ULN)

    • Patienter med levermetastaser kan ha leverfunktionstester (LFT) =< 5,0 x ULN
  • Beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min
  • Totalt bilirubin =< 1,5 X ULN

Exklusions kriterier:

• Aktiva systemiska infektioner som kräver intravenösa antibiotika, koagulationsrubbningar eller andra allvarliga medicinska sjukdomar i hjärt-, andnings- eller immunsystemet. Huvudutredaren (PI) eller hans/hennes utsedda ska göra det slutliga beslutet om lämpligheten av registreringen
• Patienter med aktiv viral hepatit
• Patienter som har en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 45 % vid screening
• Patienter med en historia av tidigare adoptiv cellterapi
• Ihållande tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter större än grad 2 enligt Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 4.03, förutom perifer neuropati, alopeci eller vitiligo före inskrivning
• Primär immunbrist
• Historik av organ- eller hematopoetisk stamcellstransplantation
• Kronisk steroidbehandling, men prednison eller motsvarande tillåts vid < 10 mg/dag
• Patienter som är gravida eller ammar
• Förekomst av en betydande psykiatrisk sjukdom, som enligt huvudutredarens eller hans/hennes utsedda åsikt skulle förhindra adekvat informerat samtycke
• Historik med kliniskt signifikant autoimmun sjukdom inklusive aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med upplösta biverkningar från tidigare behandling med checkpoint-hämmare, vitiligo, psoriasis, typ 1-diabetes eller upplöst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas. Patienter med hypotyreos stabil på hormonersättning eller Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas
• Historik med kliniskt signifikant kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), astma eller annan kronisk lungsjukdom
• Historik av en andra malignitet (diagnostiserats under de senaste 5 åren). Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi
• Anamnes på kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar innan lymfodpletion påbörjas
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar innan lymfodpletionen påbörjades
• Patienter som har en kontraindikation mot eller en historia av överkänslighetsreaktioner mot någon av komponenterna eller hjälpämnena i TIL-terapin eller de andra studieläkemedlen: NMA-LD (cyklofosfamid, mesna och fludarabin); IL-2; någon komponent i TIL-infusionsproduktens formulering inklusive humant serumalbumin (HSA), IL-2 och dextran-40
• Varje annan förutsättning som enligt utredarens bedömning skulle öka riskerna för deltagande avsevärt
• Patienten har någon komplikation eller försenad läkning från excisionsprocedur som enligt utredarens åsikt skulle öka riskerna för lymfodpletion, adoptiv TIL-terapi och adjuvant IL-2
• Patienter har en nedgång i prestationsstatus till ECOG > 1 (vid besöket före inläggningen för lymfodpletion)