Tumore autologo infiltrante linfociti MDA-TIL nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico ricorrente o refrattario, carcinoma colorettale o adenocarcinoma duttale pancreatico

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato
• Performance status clinico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1 al momento dell'arruolamento ed entro 7 giorni dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva
• I soggetti devono avere un'area di tumore suscettibile di biopsia escissionale (le biopsie del nucleo possono essere consentite) per la generazione di TIL separata da e in aggiunta a una lesione target da utilizzare per la valutazione della risposta
• Qualsiasi precedente terapia diretta al tumore maligno, inclusa la radioterapia, la chemioterapia e gli agenti biologici/mirati deve essere interrotta almeno 28 giorni prima della resezione del tumore per la preparazione della terapia TIL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (entro 7 giorni dall'arruolamento)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (trasfusione consentita) (entro 7 giorni dall'arruolamento)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (entro 7 giorni dall'arruolamento)

• Alanina aminotransferasi (ALT)/siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) e aspartato aminotransferasi (AST)/siero glutammico-ossalacetico transaminasi (SGOT) < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)

  • I pazienti con metastasi epatiche possono essere sottoposti a test di funzionalità epatica [LFT] = < 5,0 x ULN (entro 7 giorni dall'arruolamento)
• Clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (entro 7 giorni dall'arruolamento)
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (entro 7 giorni dall'arruolamento)
• Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (correzione con vitamina K consentita) a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante (che dovrebbe essere gestita secondo le norme istituzionali prima e dopo la biopsia escissionale) (entro 7 giorni di iscrizione)
• Test di gravidanza su siero negativo (soggetti di sesso femminile in età fertile) (entro 7 giorni dall'arruolamento)
• I soggetti non devono avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) confermata
• I soggetti devono avere un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) che non mostri ischemia attiva e l'intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) inferiore a 480 ms
• I soggetti devono anche avere un ecocardiogramma da stress con dobutamina negativo prima di iniziare il trattamento
• I soggetti in età fertile devono essere disposti a praticare un metodo approvato altamente efficace di controllo delle nascite a partire dal momento del consenso informato e per 1 anno dopo il completamento del regime di linfodeplezione. I metodi approvati di controllo delle nascite sono i seguenti: contraccezione ormonale (es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale); dispositivo intrauterino (IUD); legatura delle tube o isterectomia; stato di soggetto/partner post vasectomia; contraccettivi impiantabili o iniettabili; e preservativi più spermicida
• In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
• Test di funzionalità polmonare (spirometria) che dimostrano un valore espiratorio forzato (FEV) 1 superiore al 65% del previsto o capacità vitale forzata (FVC) superiore al 65% del previsto
• Solo coorte di carcinoma ovarico: i soggetti devono avere istologia non mucinosa di alto grado (sono ammessi carcinosarcomi)
• Solo coorte di carcinoma ovarico: i soggetti devono aver fallito almeno due precedenti linee di chemioterapia (ad es. chemioterapia adiuvante di prima linea più una linea aggiuntiva per malattia ricorrente/progressiva) o con malattia resistente al platino
• Solo coorte colorettale: i soggetti con adenocarcinoma colorettale devono avere una malattia metastatica considerata incurabile con le terapie attualmente disponibili e hanno tratto il massimo beneficio o sono diventati refrattari alla terapia convenzionale di prima linea (ad es. leucovorin calcio [folinato di calcio], 5-fluorouracile e oxaliplatino [FOLFOX], leucovorin calcio, 5-fluorouracile e irinotecan [FOLFIRI]).
• Solo coorte colorettale: i soggetti devono avere un basso carico di malattia in modo tale che, a parere del medico curante, il paziente non richieda ulteriori trattamenti intermedi per 7-8 settimane (richiesto per la raccolta e la produzione di TIL)
• Solo coorte di adenocarcinoma pancreatico: i soggetti devono avere una diagnosi documentata istologicamente o citologicamente di PDAC con malattia oligo-metastatica
• Solo coorte di adenocarcinoma pancreatico: i soggetti devono essere progrediti o aver ricevuto il massimo beneficio dalla terapia di prima linea
• Solo coorte di adenocarcinoma pancreatico: i pazienti possono aver ricevuto linee illimitate di precedente terapia standard di cura
• Solo coorte di adenocarcinoma pancreatico: i pazienti con ascite o carcinomatosi non sono eleggibili per lo studio
• Solo coorte di adenocarcinoma pancreatico: i pazienti avranno bisogno di un'albumina >= 3,0 mg/dL entro 7 giorni dall'arruolamento

• CRITERIO DI INCLUSIONE DEL TRATTAMENTO: entro 24 ore dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva, i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
  • Emoglobina >= 9,0 g/dL (trasfusione consentita)
  • Conta piastrinica >= 100.000/mm3

  • ALT/SGPT e AST/SGOT =< 2,5 x il limite superiore della norma (ULN)

    • I pazienti con metastasi epatiche possono avere test di funzionalità epatica (LFT) = < 5,0 x ULN
  • Clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) >= 50,0 mL/min
  • Bilirubina totale =< 1,5 X ULN

Criteri di esclusione:

• Infezioni sistemiche attive che richiedono antibiotici per via endovenosa, disturbi della coagulazione o altre gravi malattie mediche del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario. Il ricercatore principale (PI) o il suo designato prenderanno la decisione finale in merito all'adeguatezza dell'arruolamento
• Pazienti con epatite virale attiva
• Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% allo screening
• Pazienti con una storia di precedenti terapie cellulari adottive
• Tossicità persistenti correlate alla terapia precedente superiori al grado 2 secondo i Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 4.03, ad eccezione di neuropatia periferica, alopecia o vitiligine prima dell'arruolamento
• Immunodeficienza primaria
• Storia di trapianto di organi o cellule staminali ematopoietiche
• Terapia steroidea cronica, tuttavia il prednisone o il suo equivalente è consentito a < 10 mg/die
• Pazienti in gravidanza o allattamento
• Presenza di una malattia psichiatrica significativa, che a parere del ricercatore principale o del suo designato, impedirebbe un adeguato consenso informato
• Storia di malattia autoimmune clinicamente significativa inclusa malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti con effetti collaterali risolti dalla precedente terapia con inibitori del checkpoint, vitiligine, psoriasi, diabete di tipo 1 o asma/atopia infantile risolti sarebbero un'eccezione a questa regola. Non sarebbero esclusi i soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi. Non saranno esclusi soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren
• Storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) clinicamente significativa, asma o altra malattia polmonare cronica
• Storia di un secondo tumore maligno (diagnosticato negli ultimi 5 anni). Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
• Storia di metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione
• Pazienti che hanno una controindicazione o una storia di reazione di ipersensibilità a qualsiasi componente o eccipiente della terapia TIL o degli altri farmaci in studio: NMA-LD (ciclofosfamide, mesna e fludarabina); IL-2; qualsiasi componente della formulazione del prodotto per infusione TIL, inclusi albumina sierica umana (HSA), IL-2 e destrano-40
• Qualsiasi altra condizione che a giudizio dell'investigatore aumenterebbe significativamente i rischi di partecipazione
• Il paziente presenta complicazioni o guarigione ritardata dalla procedura escissionale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe i rischi di linfodeplezione, terapia TIL adottiva e IL-2 adiuvante
• I pazienti hanno un declino del performance status a ECOG > 1 (alla visita prima del ricovero per linfodeplezione)