Autologe tumorinfiltrerende lymfocytter MDA-TIL til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær ovariecancer, kolorektal cancer eller pancreas ductal adenocarcinom

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at give informeret samtykke
• Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1 ved tilmelding og inden for 7 dage efter påbegyndelse af lymfodepletende kemoterapi
• Forsøgspersoner skal have et tumorområde, der er modtageligt for excisionsbiopsi (kernebiopsier kan tillades) til generering af TIL adskilt fra og ud over en mållæsion, der skal bruges til responsvurdering
• Enhver tidligere behandling rettet mod den ondartede tumor, inklusive strålebehandling, kemoterapi og biologiske/målrettede midler, skal seponeres mindst 28 dage før tumorresektion for at forberede TIL-terapi
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3 (inden for 7 dage efter tilmelding)
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (transfusion tilladt) (inden for 7 dage efter tilmelding)
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 (inden for 7 dage efter tilmelding)

• Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) og aspartat aminotransferase (AST)/serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) < 2,5 x den øvre grænse for normal (ULN)

  • Patienter med levermetastaser kan have en leverfunktionstest [LFT] =< 5,0 x ULN (inden for 7 dage efter tilmelding)
• Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (inden for 7 dage efter tilmelding)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (inden for 7 dage efter tilmelding)
• Protrombintid (PT) & aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (korrektion med vitamin K tilladt), medmindre patienten får antikoagulantbehandling (som skal håndteres i overensstemmelse med institutionelle normer før og efter excisionsbiopsi) (inden for 7 dage efter tilmelding)
• Negativ serumgraviditetstest (kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder) (inden for 7 dage efter tilmelding)
• Forsøgspersoner må ikke have en bekræftet infektion med human immundefektvirus (HIV).
• Forsøgspersoner skal have et 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), der ikke viser nogen aktiv iskæmi og Fridericias korrigerede QT-interval (QTcF) mindre end 480 ms
• Forsøgspersoner skal også have et negativt dobutamin-stressekkokardiogram, før behandlingen påbegyndes
• Personer i den fødedygtige alder skal være villige til at praktisere en godkendt højeffektiv præventionsmetode, der starter på tidspunktet for informeret samtykke og i 1 år efter afslutningen af ​​lymfodepletionsregimet. Godkendte præventionsmetoder er som følger: hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring); intrauterin enhed (IUD); tubal ligering eller hysterektomi; emne/partner status efter vasektomi; implanterbare eller injicerbare præventionsmidler; og kondomer plus spermicid
• I stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav
• Lungefunktionsprøver (spirometri), der viser forceret ekspiratorisk værdi (FEV) 1 større end 65 % forudsagt eller forceret vitalkapacitet (FVC) større end 65 % af forudsagt
• Kun ovariecancer-kohorte: Forsøgspersoner skal have høj grad af ikke-mucinøs histologi (carcinosarkomer er tilladt)
• Kun ovariecancer-kohorte: Forsøgspersoner skal have fejlet mindst to tidligere kemoterapilinjer (dvs. frontline adjuverende kemoterapi plus en ekstra linje for recidiverende/progressiv sygdom), eller har platinresistent sygdom
• Kun kolorektal kohorte: Individer med kolorektalt adenokarcinom skal have metastatisk sygdom, der anses for uhelbredelig med aktuelt tilgængelige behandlinger og have opnået maksimal fordel af eller er blevet refraktære over for konventionel frontlinjebehandling (f. leucovorin calcium [calcium folinat], 5-fluorouracil og oxaliplatin [FOLFOX], leucovorin calcium, 5-fluorouracil og irinotecan [FOLFIRI]).
• Kun kolorektal kohorte: Forsøgspersoner bør have lav sygdomsbyrde, således at patienten efter den behandlende læges mening ikke vil kræve yderligere mellembehandling i 7-8 uger (påkrævet for TIL-høst og -fremstilling)
• Kun pancreas adenokarcinom kohorte: Forsøgspersoner skal have histologisk eller cytologisk dokumenteret diagnose af PDAC med oligo-metastatisk sygdom
• Kun pancreas-adenokarcinom-kohorte: Forsøgspersoner skal have udviklet sig på eller modtaget maksimalt udbytte af frontlinjebehandling
• Kun pancreas-adenokarcinom-kohorte: Patienter kan have modtaget ubegrænsede rækker af tidligere standardbehandlingsterapi
• Kun pancreas-adenokarcinom-kohorte: Patienter med ascites eller carcinomatose er ikke kvalificerede til undersøgelsen
• Kun pancreas-adenokarcinom-kohorte: Patienter skal have et albumin på >= 3,0 mg/dL inden for 7 dage efter indskrivning

• BEHANDLINGSKRITERIET: Inden for 24 timer efter påbegyndelse af lymfodepleterende kemoterapi skal forsøgspersoner opfylde følgende laboratoriekriterier:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3
  • Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (transfusion tilladt)
  • Blodpladetal >= 100.000/mm3

  • ALT/SGPT og AST/SGOT =< 2,5 x den øvre normalgrænse (ULN)

    • Patienter med levermetastaser kan have leverfunktionstest (LFT) =< 5,0 x ULN
  • Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min.
  • Total bilirubin =< 1,5 X ULN

Ekskluderingskriterier:

• Aktive systemiske infektioner, der kræver intravenøse antibiotika, koagulationsforstyrrelser eller andre større medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, luftveje eller immunsystem. Principal investigator (PI) eller hans/hendes udpegede skal træffe den endelige afgørelse vedrørende passende tilmelding
• Patienter med aktiv viral hepatitis
• Patienter, der har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % ved screening
• Patienter med en historie med tidligere adoptiv celleterapi
• Vedvarende tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter større end grad 2 i henhold til Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 4.03, bortset fra perifer neuropati, alopeci eller vitiligo før tilmelding
• Primær immundefekt
• Anamnese med organ- eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation
• Kronisk steroidbehandling, men prednison eller tilsvarende er tilladt ved < 10 mg/dag
• Patienter, der er gravide eller ammende
• Tilstedeværelse af en betydelig psykiatrisk sygdom, som efter hovedundersøgelseslederens eller dennes udpegede opfattelse ville forhindre tilstrækkeligt informeret samtykke
• Anamnese med klinisk signifikant autoimmun sygdom, herunder aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner med løste bivirkninger fra tidligere checkpoint-hæmmerbehandling, vitiligo, psoriasis, type 1-diabetes eller løst astma/atopi hos børn vil være en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket. Personer med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjogrens syndrom vil ikke blive udelukket
• Anamnese med klinisk signifikant kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), astma eller anden kronisk lungesygdom
• Anamnese med en anden malignitet (diagnosticeret inden for de sidste 5 år). Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling
• Anamnese med kendte aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før påbegyndelse af lymfodepletion
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før påbegyndelse af lymfodepletion
• Patienter, som har en kontraindikation eller en historie med overfølsomhedsreaktioner over for komponenter eller hjælpestoffer i TIL-terapien eller de andre undersøgelseslægemidler: NMA-LD (cyclophosphamid, mesna og fludarabin); IL-2; enhver komponent i TIL-infusionsproduktets formulering, herunder humant serumalbumin (HSA), IL-2 og dextran-40
• Enhver anden betingelse, som efter efterforskerens vurdering ville øge risikoen for deltagelse betydeligt
• Patienten har enhver komplikation eller forsinket heling fra excisionsproceduren, som efter investigators mening ville øge risikoen for lymfodepletion, adoptiv TIL-terapi og adjuverende IL-2
• Patienter har et fald i præstationsstatus til ECOG > 1 (ved besøget før indlæggelse for lymfodepletion)