Autologe svulstinfiltrerende lymfocytter MDA-TIL ved behandling av pasienter med tilbakevendende eller refraktær eggstokkreft, kolorektal kreft eller bukspyttkjertelduktal adenokarsinom

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må være villige og i stand til å gi informert samtykke
• Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1 ved påmelding og innen 7 dager etter oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi
• Forsøkspersonene må ha et svulstområde som er mottakelig for eksisjonsbiopsi (kjernebiopsier kan tillates) for generering av TIL atskilt fra, og i tillegg til, en mållesjon som skal brukes til responsvurdering
• All tidligere behandling rettet mot den ondartede svulsten, inkludert strålebehandling, kjemoterapi og biologiske/målrettede midler, må seponeres minst 28 dager før tumorreseksjon for å forberede TIL-terapi
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3 (innen 7 dager etter påmelding)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (transfusjon tillatt) (innen 7 dager etter påmelding)
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3 (innen 7 dager etter registrering)

• Alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) og aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) < 2,5 x øvre normalgrense (ULN)

  • Pasienter med levermetastaser kan ha leverfunksjonstest [LFT] =< 5,0 x ULN (innen 7 dager etter registrering)
• Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (innen 7 dager etter påmelding)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (innen 7 dager etter påmelding)
• Protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (korreksjon med vitamin K tillatt) med mindre pasienten får antikoagulantbehandling (som bør administreres i henhold til institusjonelle normer før og etter eksisjonsbiopsi) (innen 7 dager med påmelding)
• Negativ serumgraviditetstest (kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder) (innen 7 dager etter påmelding)
• Personer må ikke ha en bekreftet infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Forsøkspersonene må ha et 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) som ikke viser aktiv iskemi og Fridericias korrigerte QT-intervall (QTcF) mindre enn 480 ms
• Pasienter må også ha et negativt dobutamin-stressekkokardiogram før behandlingsstart
• Personer i fertil alder må være villige til å praktisere en godkjent svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for informert samtykke og i 1 år etter fullført lymfodeplesjonsregime. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring); intrauterin enhet (IUD); tubal ligering eller hysterektomi; emne/partnerstatus etter vasektomi; implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler; og kondomer pluss sæddrepende middel
• Kunne overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav
• Lungefunksjonstester (spirometri) som viser forsert ekspirasjonsverdi (FEV) 1 større enn 65 % predikert eller tvungen vitalkapasitet (FVC) større enn 65 % av predikert
• Kun eggstokkreftkohort: Forsøkspersonene må ha høy grad av ikke-slimhinne histologi (karsinosarkomer er tillatt)
• Kun eggstokkreftkohort: Forsøkspersonene må ha mislyktes i minst to tidligere linjer med kjemoterapi (dvs. frontlinje adjuvant kjemoterapi pluss en ekstra linje for tilbakevendende/progressiv sykdom), eller har platinaresistent sykdom
• Bare kolorektal kohort: Personer med kolorektalt adenokarsinom må ha metastatisk sykdom som anses som uhelbredelig med tilgjengelige terapier og ha oppnådd maksimal nytte av eller blitt refraktære overfor konvensjonell frontlinjebehandling (f. leucovorin kalsium [kalsiumfolinat], 5-fluoruracil og oksaliplatin [FOLFOX], leucovorin kalsium, 5-fluorouracil og irinotekan [FOLFIRI]).
• Kun kolorektal kohort: Forsøkspersonene bør ha lav sykdomsbyrde slik at etter den behandlende legens oppfatning vil pasienten ikke trenge ytterligere intervenerende behandling på 7-8 uker (nødvendig for TIL-høsting og produksjon)
• Kun pankreatisk adenokarsinom-kohort: Forsøkspersonene må ha histologisk eller cytologisk dokumentert diagnose av PDAC med oligo-metastatisk sykdom
• Kun kohort av adenokarsinom i bukspyttkjertelen: Forsøkspersonene må ha utviklet seg på, eller fått maksimal nytte av, førstelinjebehandling
• Kun bukspyttkjerteladenokarsinom-kohort: Pasienter kan ha mottatt ubegrensede linjer med tidligere standardbehandlingsterapi
• Bare pankreasadenokarsinom-kohort: Pasienter med ascites eller karsinomatose er ikke kvalifisert for studien
• Kun bukspyttkjerteladenokarsinom-kohort: Pasienter vil trenge et albumin på >= 3,0 mg/dL innen 7 dager etter registrering

• BEHANDLINGSKRITERIET: Innen 24 timer etter oppstart av lymfodepletende kjemoterapi, må forsøkspersonene oppfylle følgende laboratoriekriterier:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3
  • Hemoglobin >= 9,0 g/dL (transfusjon tillatt)
  • Blodplateantall >= 100 000/mm3

  • ALT/SGPT og AST/SGOT =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN)

    • Pasienter med levermetastaser kan ha leverfunksjonstester (LFT) =< 5,0 x ULN
  • Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min.
  • Totalt bilirubin =< 1,5 X ULN

Ekskluderingskriterier:

• Aktive systemiske infeksjoner som krever intravenøse antibiotika, koagulasjonsforstyrrelser eller andre alvorlige medisinske sykdommer i det kardiovaskulære, luftveiene eller immunsystemet. Hovedetterforsker (PI) eller hans/hennes utpekte skal ta den endelige avgjørelsen om hensiktsmessigheten av påmelding
• Pasienter med aktiv viral hepatitt
• Pasienter som har en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 45 % ved screening
• Pasienter med en historie med tidligere adoptiv celleterapi
• Vedvarende tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter større enn grad 2 i henhold til Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 4.03, bortsett fra perifer nevropati, alopecia eller vitiligo før påmelding
• Primær immunsvikt
• Historie med organ- eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon
• Kronisk steroidbehandling, men prednison eller tilsvarende er tillatt ved < 10 mg/dag
• Pasienter som er gravide eller ammer
• Tilstedeværelse av en betydelig psykiatrisk sykdom, som etter hovedetterforskeren eller hans/hennes utpekte oppfatning ville forhindre tilstrekkelig informert samtykke
• Anamnese med klinisk signifikant autoimmun sykdom inkludert aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med forsvunne bivirkninger fra tidligere sjekkpunkthemmerbehandling, vitiligo, psoriasis, type 1 diabetes eller forsvunnet astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Personer som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert. Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjøgrens syndrom vil ikke bli ekskludert
• Anamnese med klinisk signifikant kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), astma eller annen kronisk lungesykdom
• Anamnese med en annen malignitet (diagnostisert de siste 5 årene). Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling
• Anamnese med kjente aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før oppstart av lymfodeplesjon
• Har fått en levende vaksine innen 30 dager før oppstart av lymfodeplesjon
• Pasienter som har en kontraindikasjon eller en historie med overfølsomhetsreaksjoner mot noen komponenter eller hjelpestoffer i TIL-terapien eller de andre studiemedikamentene: NMA-LD (cyklofosfamid, mesna og fludarabin); IL-2; enhver komponent i TIL-infusjonsproduktformuleringen, inkludert humant serumalbumin (HSA), IL-2 og dextran-40
• Enhver annen betingelse som etter etterforskerens vurdering vil øke risikoen for deltakelse betydelig
• Pasienten har noen komplikasjoner eller forsinket tilheling fra eksisjonsprosedyre som etter etterforskerens mening vil øke risikoen for lymfodeplesjon, adoptiv TIL-terapi og adjuvant IL-2
• Pasienter har en nedgang i ytelsesstatus til ECOG > 1 (ved besøket før innleggelse for lymfodeplesjon)