Linfocitos infiltrantes de tumores autólogos MDA-TIL en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recurrente o refractario, cáncer colorrectal o adenocarcinoma ductal pancreático

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado.
• Estado funcional clínico del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1 en el momento de la inscripción y dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia que reduce los linfocitos
• Los sujetos deben tener un área de tumor susceptible de biopsia por escisión (se pueden permitir biopsias centrales) para la generación de TIL separada de, y además de, una lesión objetivo que se usará para la evaluación de la respuesta.
• Cualquier terapia previa dirigida al tumor maligno, incluida la radioterapia, la quimioterapia y los agentes biológicos/dirigidos, debe suspenderse al menos 28 días antes de la resección del tumor para preparar la terapia TIL.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 (dentro de los 7 días posteriores a la inscripción)
• Hemoglobina >= 9.0 g/dL (transfusión permitida) (dentro de los 7 días de inscripción)
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (dentro de los 7 días posteriores a la inscripción)

• Alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutamato piruvato sérica (SGPT) y aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)

  • Los pacientes con metástasis hepáticas pueden tener una prueba de función hepática [LFT] = < 5,0 x ULN (dentro de los 7 días posteriores a la inscripción)
• Depuración de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (dentro de los 7 días posteriores a la inscripción)
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (dentro de los 7 días posteriores a la inscripción)
• Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (se permite la corrección con vitamina K) a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante (que debe manejarse de acuerdo con las normas institucionales antes y después de la biopsia por escisión) (dentro de 7 días de inscripción)
• Prueba de embarazo en suero negativa (mujeres en edad fértil) (dentro de los 7 días posteriores a la inscripción)
• Los sujetos no deben tener una infección confirmada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Los sujetos deben tener un electrocardiograma (EKG) de 12 derivaciones que no muestre isquemia activa y un intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) inferior a 480 ms
• Los sujetos también deben tener un ecocardiograma de estrés con dobutamina negativo antes de comenzar el tratamiento.
• Los sujetos en edad fértil deben estar dispuestos a practicar un método anticonceptivo altamente efectivo aprobado a partir del momento del consentimiento informado y durante 1 año después de completar el régimen de depleción de linfocitos. Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal); dispositivo intrauterino (DIU); ligadura de trompas o histerectomía; estado del sujeto/pareja después de la vasectomía; anticonceptivos implantables o inyectables; y condones más espermicida
• Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo
• Pruebas de función pulmonar (espirometría) que demuestren un valor espiratorio forzado (FEV) 1 superior al 65 % previsto o capacidad vital forzada (FVC) superior al 65 % del previsto
• Solo cohorte de cáncer de ovario: los sujetos deben tener histología no mucinosa de alto grado (se permiten carcinosarcomas)
• Solo cohorte de cáncer de ovario: los sujetos deben haber fracasado al menos en dos líneas previas de quimioterapia (es decir, quimioterapia adyuvante de primera línea más una línea adicional para enfermedad recurrente/progresiva), o tiene enfermedad resistente al platino
• Solo cohorte colorrectal: los sujetos con adenocarcinoma colorrectal deben tener una enfermedad metastásica que se considere incurable con las terapias actualmente disponibles y hayan obtenido el máximo beneficio de la terapia convencional de primera línea o se hayan vuelto resistentes a ella (p. leucovorina de calcio [folinato de calcio], 5-fluorouracilo y oxaliplatino [FOLFOX], leucovorina de calcio, 5-fluorouracilo e irinotecán [FOLFIRI]).
• Solo cohorte colorrectal: los sujetos deben tener una carga de enfermedad baja de modo que, en opinión del médico tratante, el paciente no requiera un tratamiento intermedio adicional durante 7 u 8 semanas (requerido para la recolección y fabricación de TIL)
• Solo cohorte de adenocarcinoma pancreático: los sujetos deben tener un diagnóstico histológico o citológico documentado de PDAC con enfermedad oligometastásica
• Solo cohorte de adenocarcinoma de páncreas: los sujetos deben haber progresado o recibido el máximo beneficio de la terapia de primera línea
• Cohorte de adenocarcinoma de páncreas únicamente: los pacientes pueden haber recibido líneas ilimitadas de tratamiento previo estándar de atención
• Solo cohorte de adenocarcinoma pancreático: los pacientes con ascitis o carcinomatosis no son elegibles para el estudio
• Solo cohorte de adenocarcinoma de páncreas: los pacientes necesitarán una albúmina de >= 3,0 mg/dl en los 7 días posteriores a la inscripción

• CRITERIO DE INCLUSIÓN DEL TRATAMIENTO: dentro de las 24 h posteriores al inicio de la quimioterapia para reducir los linfocitos, los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3
  • Hemoglobina >= 9,0 g/dL (transfusión permitida)
  • Recuento de plaquetas >= 100.000/mm3

  • ALT/SGPT y AST/SGOT =< 2,5 x el límite superior de la normalidad (LSN)

    • Los pacientes con metástasis hepáticas pueden tener pruebas de función hepática (LFT) = < 5,0 x ULN
  • Depuración de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min
  • Bilirrubina total =< 1,5 X LSN

Criterio de exclusión:

• Infecciones sistémicas activas que requieren antibióticos intravenosos, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario. El investigador principal (PI) o su designado tomarán la determinación final con respecto a la idoneidad de la inscripción
• Pacientes con hepatitis viral activa
• Pacientes que tienen una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45 % en la selección
• Pacientes con antecedentes de terapias celulares adoptivas previas
• Toxicidades persistentes relacionadas con la terapia anterior superiores al grado 2 según los Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos (CTCAE) v. 4.03, excepto por neuropatía periférica, alopecia o vitíligo antes de la inscripción
• Inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante de órganos o de células madre hematopoyéticas
• Terapia crónica con esteroides, sin embargo, se permite prednisona o su equivalente a < 10 mg/día
• Pacientes que están embarazadas o amamantando
• Presencia de una enfermedad psiquiátrica significativa, que en opinión del investigador principal o su designado, impediría el consentimiento informado adecuado
• Antecedentes de enfermedad autoinmune clínicamente significativa, incluida la enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con efectos secundarios resueltos de la terapia previa con inhibidores de puntos de control, vitíligo, psoriasis, diabetes tipo 1 o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. No se excluirían los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides. No se excluirán sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) clínicamente significativa, asma u otra enfermedad pulmonar crónica
• Antecedentes de una segunda neoplasia maligna (diagnosticada en los últimos 5 años). Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Antecedentes de metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del inicio de la depleción de linfocitos
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio de la depleción de linfocitos
• Pacientes que tienen una contraindicación o antecedentes de reacción de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes o excipientes de la terapia TIL o los otros fármacos del estudio: NMA-LD (ciclofosfamida, mesna y fludarabina); IL-2; cualquier componente de la formulación del producto de infusión TIL, incluida la albúmina sérica humana (HSA), IL-2 y dextrano-40
• Cualquier otra condición que a juicio del investigador aumentaría significativamente los riesgos de participación
• El paciente tiene alguna complicación o retraso en la cicatrización del procedimiento de escisión que, en opinión del investigador, aumentaría los riesgos de agotamiento de linfocitos, terapia TIL adoptiva e IL-2 adyuvante.
• Los pacientes tienen una disminución en el estado funcional a ECOG > 1 (en la visita previa a la admisión por depleción de linfocitos)