Autologní tumor infiltrující lymfocyty MDA-TIL při léčbě pacientů s recidivujícím nebo refrakterním karcinomem vaječníků, kolorektálním karcinomem nebo duktálním adenokarcinomem slinivky břišní

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí být ochotné a schopné poskytnout informovaný souhlas
• Stav klinické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 při zařazení a do 7 dnů od zahájení lymfodepleční chemoterapie
• Subjekty musí mít oblast nádoru přístupnou excizní biopsii (mohou být povoleny základní biopsie) pro generování TIL odděleně od cílové léze a navíc k ní, která má být použita pro hodnocení odpovědi.
• Jakákoli předchozí terapie zaměřená na maligní nádor, včetně radiační terapie, chemoterapie a biologických/cílených látek, musí být přerušena alespoň 28 dní před resekcí nádoru pro přípravu terapie TIL
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3 (do 7 dnů od zařazení)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (transfuze povolena) (do 7 dnů od registrace)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (do 7 dnů od registrace)

• Alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) a aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) < 2,5 x horní hranice normálu (ULN)

  • Pacienti s metastázami v játrech mohou mít jaterní funkční test [LFT] =< 5,0 x ULN (do 7 dnů od zařazení)
• Vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (do 7 dnů od zařazení)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (do 7 dnů od zařazení)
• Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 x ULN (povolena korekce s vitaminem K), pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu (která by měla být řízena podle institucionálních norem před a po excizní biopsii) (do 7 dny zápisu)
• Těhotenský test s negativním sérem (ženy ve fertilním věku) (do 7 dnů od zařazení)
• Subjekty nesmí mít potvrzenou infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
• Subjekty musí mít 12svodový elektrokardiogram (EKG) nevykazující žádnou aktivní ischemii a Fridericiin korigovaný QT interval (QTcF) kratší než 480 ms
• Subjekty musí mít také negativní dobutaminový zátěžový echokardiogram před zahájením léčby
• Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny praktikovat schválenou vysoce účinnou metodu antikoncepce počínaje okamžikem informovaného souhlasu a po dobu 1 roku po dokončení lymfodeplečního režimu. Schválené metody antikoncepce jsou následující: hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek); nitroděložní tělísko (IUD); podvázání vejcovodů nebo hysterektomie; status subjektu/partnera po vazektomii; implantabilní nebo injekční antikoncepční prostředky; a kondomy plus spermicid
• Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Testy funkce plic (spirometrie) prokazující hodnotu usilovného výdechu (FEV) 1 větší než 65 % předpokládané hodnoty nebo usilovnou vitální kapacitu (FVC) větší než 65 % předpokládané hodnoty
• Pouze kohorta rakoviny vaječníků: Subjekty musí mít nemucinózní histologii vysokého stupně (karcinosarkomy jsou povoleny)
• Pouze kohorta rakoviny vaječníků: Subjekty musely selhat alespoň ve dvou předchozích liniích chemoterapie (tj. adjuvantní chemoterapie v první linii plus jedna další linie pro recidivující/progresivní onemocnění), nebo máte onemocnění rezistentní na platinu
• Pouze kolorektální kohorta: Subjekty s kolorektálním adenokarcinomem musí mít metastatické onemocnění, které je považováno za nevyléčitelné pomocí v současnosti dostupných terapií a mají maximální prospěch z konvenční terapie v první linii nebo se na ni stali refrakterní (např. leukovorin kalcium [kalciumfolinát], 5-fluorouracil a oxaliplatina [FOLFOX], leukovorin kalcium, 5-fluorouracil a irinotekan [FOLFIRI]).
• Pouze kolorektální kohorta: Subjekty by měly mít nízkou zátěž onemocněním, takže podle názoru ošetřujícího lékaře by pacient nepotřeboval další intervenující léčbu po dobu 7-8 týdnů (potřebné pro odběr a výrobu TIL)
• Pouze kohorta adenokarcinomu pankreatu: Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky zdokumentovanou diagnózu PDAC s oligometastatickým onemocněním
• Pouze kohorta adenokarcinomu slinivky břišní: Subjekty musí pokročit v první linii terapie nebo z ní získat maximální prospěch
• Pouze kohorta adenokarcinomu pankreatu: Pacienti mohli dostávat neomezené řady předchozí standardní terapie
• Pouze kohorta adenokarcinomu pankreatu: Pacienti s ascitem nebo karcinomatózou nejsou způsobilí pro studii
• Pouze kohorta adenokarcinomu pankreatu: Pacienti budou potřebovat albumin >= 3,0 mg/dl do 7 dnů od zařazení do studie

• KRITÉRIUM ZAHRNUTÍ LÉČBY: Do 24 hodin od zahájení lymfodepleční chemoterapie musí subjekty splnit následující laboratorní kritéria:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
  • Hemoglobin >= 9,0 g/dl (transfuze povolena)
  • Počet krevních destiček >= 100 000/mm3

  • ALT/SGPT a AST/SGOT =< 2,5 x horní hranice normálu (ULN)

    • Pacienti s jaterními metastázami mohou mít jaterní funkční testy (LFT) = < 5,0 x ULN
  • Vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min
  • Celkový bilirubin =< 1,5 X ULN

Kritéria vyloučení:

• Aktivní systémové infekce vyžadující nitrožilní antibiotika, poruchy koagulace nebo jiná závažná onemocnění kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému. Hlavní řešitel (PI) nebo jeho/její pověřená osoba učiní konečné rozhodnutí o vhodnosti zápisu
• Pacienti s aktivní virovou hepatitidou
• Pacienti, kteří mají při screeningu ejekční frakci levé komory (LVEF) < 45 %.
• Pacienti s anamnézou předchozí adoptivní buněčné terapie
• Přetrvávající předchozí toxicity související s léčbou vyšší než stupeň 2 podle Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 4.03, s výjimkou periferní neuropatie, alopecie nebo vitiliga před zařazením
• Primární imunodeficience
• Historie transplantace orgánů nebo krvetvorných kmenových buněk
• Chronická léčba steroidy, avšak prednison nebo jeho ekvivalent je povolen v dávce < 10 mg/den
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Přítomnost závažného psychiatrického onemocnění, které by podle názoru hlavního zkoušejícího nebo jím určené osoby bránilo adekvátnímu informovanému souhlasu
• Anamnéza klinicky významného autoimunitního onemocnění včetně aktivního, známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vyřešenými vedlejšími účinky z předchozí terapie inhibitory kontrolních bodů, vitiligo, psoriáza, diabetes 1. typu nebo vyřešené dětské astma/atopie. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, by nebyly vyloučeny. Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou vyloučeni
• Anamnéza klinicky významné chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), astma nebo jiné chronické plicní onemocnění
• Anamnéza druhé malignity (diagnostikovaná v posledních 5 letech). Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií
• Anamnéza známých aktivních metastáz centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidy. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zahájením lymfodeplece
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před zahájením lymfodeplece
• Pacienti, kteří mají kontraindikaci nebo anamnézu hypersenzitivní reakce na kteroukoli složku nebo pomocnou látku terapie TIL nebo na jiná studovaná léčiva: NMA-LD (cyklofosfamid, mesna a fludarabin); IL-2; jakákoliv složka přípravku TIL infuze včetně lidského sérového albuminu (HSA), IL-2 a dextranu-40
• Jakákoli jiná podmínka, která by podle úsudku vyšetřovatele významně zvýšila rizika účasti
• Pacient má jakoukoli komplikaci nebo opožděné hojení z excizního postupu, které by podle názoru výzkumníka zvýšily riziko lymfodeplece, adoptivní terapie TIL a adjuvantní IL-2
• Pacienti mají pokles výkonnostního stavu na ECOG > 1 (při návštěvě před přijetím pro lymfodepleci)