Autologe tumor-infiltrerende lymfocyten MDA-TIL bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire eierstokkanker, colorectale kanker of ductaal adenocarcinoom van de pancreas

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven
• Klinische prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1 bij inschrijving en binnen 7 dagen na aanvang van chemotherapie voor lymfodepletie
• Proefpersonen moeten een tumorgebied hebben dat vatbaar is voor excisiebiopten (kernbiopten kunnen zijn toegestaan) voor het genereren van TIL, gescheiden van en naast een doellaesie die moet worden gebruikt voor responsbeoordeling
• Elke eerdere therapie gericht op de kwaadaardige tumor, inclusief bestralingstherapie, chemotherapie en biologische/gerichte middelen, moet ten minste 28 dagen voorafgaand aan de tumorresectie worden stopgezet om TIL-therapie voor te bereiden
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3 (binnen 7 dagen na inschrijving)
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (transfusie toegestaan) (binnen 7 dagen na inschrijving)
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (binnen 7 dagen na inschrijving)

• Alanineaminotransferase (ALT)/serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) en aspartaataminotransferase (AST)/serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) < 2,5 x de bovengrens van normaal (ULN)

  • Patiënten met levermetastasen kunnen een leverfunctietest [LFT] =< 5,0 x ULN ondergaan (binnen 7 dagen na inschrijving)
• Berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (binnen 7 dagen na inschrijving)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (binnen 7 dagen na inschrijving)
• Protrombinetijd (PT) & geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (correctie met vitamine K toegestaan) tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt (die moet worden behandeld volgens de institutionele normen voorafgaand aan en na excisiebiopsie) (binnen 7 dagen van inschrijving)
• Negatieve serumzwangerschapstest (vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden) (binnen 7 dagen na inschrijving)
• Proefpersonen mogen geen bevestigde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) hebben
• Proefpersonen moeten een 12-afleidingen elektrocardiogram (EKG) hebben dat geen actieve ischemie vertoont en Fridericia's gecorrigeerde QT-interval (QTcF) van minder dan 480 ms
• Proefpersonen moeten ook een negatief dobutamine-stress-echocardiogram hebben voordat met de behandeling wordt begonnen
• Personen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om een ​​goedgekeurde, zeer effectieve methode van anticonceptie toe te passen vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en gedurende 1 jaar na voltooiing van het regime voor lymfodepletie. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn de volgende: hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepil, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring); spiraaltje (IUD); tubaligatie of hysterectomie; patiënt/partnerstatus na vasectomie; implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva; en condooms plus zaaddodend middel
• In staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
• Longfunctietesten (spirometrie) die een geforceerde expiratoire waarde (FEV) aantonen 1 groter dan 65% van de voorspelde of geforceerde vitale capaciteit (FVC) van meer dan 65% van de voorspelde
• Alleen cohort eierstokkanker: proefpersonen moeten een hoogwaardige niet-mucineuze histologie hebben (carcinosarcomen zijn toegestaan)
• Alleen ovariumcarcinoomcohort: Proefpersonen moeten bij ten minste twee eerdere lijnen chemotherapie (d.w.z. eerstelijns adjuvante chemotherapie plus één extra lijn voor recidiverende/progressieve ziekte), of een platina-resistente ziekte hebben
• Alleen colorectaal cohort: Proefpersonen met colorectaal adenocarcinoom moeten een gemetastaseerde ziekte hebben die als ongeneeslijk wordt beschouwd met de momenteel beschikbare therapieën en die maximaal baat hebben gehad bij of ongevoelig zijn geworden voor conventionele eerstelijnstherapie (bijv. leucovorinecalcium [calciumfolinaat], 5-fluorouracil en oxaliplatine [FOLFOX], leucovorinecalcium, 5-fluorouracil en irinotecan [FOLFIRI]).
• Alleen colorectaal cohort: proefpersonen moeten een lage ziektelast hebben, zodat de patiënt naar de mening van de behandelend arts gedurende 7-8 weken geen aanvullende tussenliggende behandeling nodig heeft (vereist voor TIL-oogst en productie)
• Alleen pancreasadenocarcinoomcohort: proefpersonen moeten een histologisch of cytologisch gedocumenteerde diagnose van PDAC met oligo-metastatische ziekte hebben
• Alleen pancreasadenocarcinoom cohort: proefpersonen moeten vooruitgang hebben geboekt op, of maximaal baat hebben gehad bij, eerstelijnstherapie
• Alleen pancreasadenocarcinoomcohort: Patiënten kunnen onbeperkte lijnen eerdere standaardbehandeling hebben gekregen
• Alleen cohort pancreasadenocarcinoom: patiënten met ascites of carcinomatose komen niet in aanmerking voor de studie
• Alleen cohort pancreasadenocarcinoom: patiënten hebben binnen 7 dagen na inschrijving een albumine nodig van >= 3,0 mg/dl

• CRITERIUM VOOR OPNAME VAN DE BEHANDELING: Binnen 24 uur na het starten van chemotherapie met lymfodepletie moeten proefpersonen voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3
  • Hemoglobine >= 9,0 g/dL (transfusie toegestaan)
  • Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm3

  • ALT/SGPT en AST/SGOT =< 2,5 x de bovengrens van normaal (ULN)

    • Bij patiënten met levermetastasen kunnen leverfunctietesten (LFT) =< 5,0 x ULN worden uitgevoerd
  • Berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min
  • Totaal bilirubine =< 1,5 X ULN

Uitsluitingscriteria:

• Actieve systemische infecties waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn, stollingsstoornissen of andere belangrijke medische aandoeningen van het cardiovasculaire, respiratoire of immuunsysteem. De hoofdonderzoeker (PI) of zijn/haar aangestelde zal de definitieve beslissing nemen over de geschiktheid van de inschrijving
• Patiënten met actieve virale hepatitis
• Patiënten met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 45% bij screening
• Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere adoptieve celtherapieën
• Aanhoudende eerdere therapiegerelateerde toxiciteiten hoger dan graad 2 volgens Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 4.03, behalve voor perifere neuropathie, alopecia of vitiligo voorafgaand aan inschrijving
• Primaire immunodeficiëntie
• Geschiedenis van orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantatie
• Chronische therapie met corticosteroïden, prednison of het equivalent daarvan is echter toegestaan ​​bij < 10 mg/dag
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Aanwezigheid van een significante psychiatrische aandoening die naar de mening van de hoofdonderzoeker of zijn/haar aangestelde een adequate geïnformeerde toestemming in de weg zou staan
• Geschiedenis van een klinisch significante auto-immuunziekte, waaronder een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met verdwenen bijwerkingen van eerdere behandeling met checkpointremmers, vitiligo, psoriasis, diabetes type 1 of verdwenen astma/atopie bij kinderen zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten
• Geschiedenis van klinisch significante chronische obstructieve longziekte (COPD), astma of andere chronische longziekte
• Geschiedenis van een tweede maligniteit (gediagnosticeerd in de afgelopen 5 jaar). Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan
• Geschiedenis van bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het begin van lymfodepletie
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan het begin van lymfodepletie een levend vaccin gekregen
• Patiënten met een contra-indicatie voor of een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op een van de componenten of hulpstoffen van de TIL-therapie of de andere onderzoeksgeneesmiddelen: NMA-LD (cyclofosfamide, mesna en fludarabine); IL-2; elk onderdeel van de formulering van het TIL-infusieproduct, inclusief humaan serumalbumine (HSA), IL-2 en dextran-40
• Elke andere voorwaarde die naar het oordeel van de onderzoeker de risico's van deelname aanzienlijk zou vergroten
• Patiënt heeft een complicatie of vertraagde genezing door excisieprocedure die naar de mening van de onderzoeker het risico op lymfodepletie, adoptieve TIL-therapie en adjuvante IL-2 zou verhogen
• Patiënt heeft een achteruitgang in prestatiestatus tot ECOG > 1 (bij het bezoek voorafgaand aan opname voor lymfodepletie)