Autologiczne limfocyty naciekające guz MDA-TIL w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie rakiem jajnika, rakiem jelita grubego lub gruczolakorakiem przewodowym trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Osoby badane muszą być chętne i zdolne do wyrażenia świadomej zgody
• Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 w momencie włączenia do badania iw ciągu 7 dni od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej
• Pacjenci muszą mieć obszar guza nadający się do biopsji wycinającej (biopsja gruboigłowa może być dozwolona) w celu wygenerowania TIL niezależnie od docelowej zmiany i oprócz niej, która ma być wykorzystana do oceny odpowiedzi
• Wszelka wcześniejsza terapia ukierunkowana na nowotwór złośliwy, w tym radioterapia, chemioterapia i leki biologiczne/celowane, musi zostać przerwana co najmniej 28 dni przed resekcją guza w celu przygotowania terapii TIL
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3 (w ciągu 7 dni od włączenia)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (dozwolona transfuzja) (w ciągu 7 dni od włączenia)
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3 (w ciągu 7 dni od włączenia)

• Aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy < 2,5 x górna granica normy (GGN)

  • Pacjenci z przerzutami do wątroby mogą mieć test czynności wątroby [LFT] =< 5,0 x ULN (w ciągu 7 dni od włączenia)
• Obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (w ciągu 7 dni od włączenia)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x ULN (w ciągu 7 dni od rejestracji)
• Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) = < 1,5 x GGN (dozwolona korekta witaminą K), chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe (które powinno być prowadzone zgodnie z normami obowiązującymi w placówce przed i po biopsji wycinającej) (w ciągu 7 dni rejestracji)
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (kobiety w wieku rozrodczym) (w ciągu 7 dni od włączenia)
• Pacjenci nie mogą mieć potwierdzonego zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Pacjenci muszą mieć 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) wykazujący brak czynnego niedokrwienia i skorygowany odstęp QT wg Fridericia (QTcF) mniejszy niż 480 ms
• Pacjenci muszą również mieć negatywny wynik echokardiogramu wysiłkowego dobutaminy przed rozpoczęciem leczenia
• Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić wolę stosowania zatwierdzonej, wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń, począwszy od momentu wyrażenia świadomej zgody i przez 1 rok po zakończeniu schematu leczenia limfodeplecyjnego. Zatwierdzonymi metodami antykoncepcji są: antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plastry przezskórne, krążki dopochwowe); wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); podwiązanie jajowodów lub histerektomia; status podmiotu/partnera po wazektomii; wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne; i prezerwatywy plus środek plemnikobójczy
• Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu
• Badania czynnościowe płuc (spirometria) wykazujące natężoną wartość wydechową (FEV1) 1 większą niż 65% wartości należnej lub natężoną pojemność życiową (FVC) większą niż 65% wartości należnej
• Tylko kohorta raka jajnika: pacjentki muszą mieć wysoki stopień niezróżnicowania histologicznego bez obecności śluzu (mięsaki rakowe są dozwolone)
• Tylko kohorta raka jajnika: pacjentki musiały przejść niepowodzenie co najmniej dwóch wcześniejszych linii chemioterapii (tj. chemioterapia uzupełniająca pierwszego rzutu plus jedna dodatkowa linia w przypadku nawracającej/postępującej choroby) lub choroba oporna na platynę
• Tylko kohorta jelita grubego: Pacjenci z gruczolakorakiem jelita grubego muszą mieć chorobę z przerzutami, która jest uważana za nieuleczalną za pomocą obecnie dostępnych terapii i odnieśli maksymalne korzyści z konwencjonalnej terapii pierwszego rzutu lub stali się oporni na nią (np. leukoworyna wapniowa [folinian wapnia], 5-fluorouracyl i oksaliplatyna [FOLFOX], leukoworyna wapniowa, 5-fluorouracyl i irynotekan [FOLFIRI]).
• Tylko kohorta jelita grubego: Pacjenci powinni mieć niewielkie obciążenie chorobą, tak aby w opinii lekarza prowadzącego pacjent nie wymagał dodatkowego leczenia interwencyjnego przez 7-8 tygodni (wymagane do zbierania i wytwarzania TIL)
• Tylko kohorta gruczolakoraka trzustki: Pacjenci muszą mieć udokumentowane histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie PDAC z chorobą z niewielkimi przerzutami
• Tylko kohorta gruczolakoraka trzustki: pacjenci muszą mieć progresję lub odnieść maksymalne korzyści z leczenia pierwszego rzutu
• Tylko kohorta gruczolakoraka trzustki: Pacjenci mogli otrzymać wcześniejszą standardową terapię nieograniczoną liczbą linii
• Tylko kohorta gruczolakoraka trzustki: Pacjenci z wodobrzuszem lub rakiem nie kwalifikują się do badania
• Tylko kohorta gruczolakoraka trzustki: pacjenci będą potrzebować albuminy >= 3,0 mg/dl w ciągu 7 dni od włączenia

• KRYTERIUM WŁĄCZENIA LECZENIA: W ciągu 24 godzin od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej osoby muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3
  • Hemoglobina >= 9,0 g/dL (dozwolona transfuzja)
  • Liczba płytek krwi >= 100 000/mm3

  • ALT/SGPT i AST/SGOT =< 2,5 x górna granica normy (GGN)

    • Pacjenci z przerzutami do wątroby mogą mieć wyniki testów czynnościowych wątroby (LFT) =< 5,0 x GGN
  • Obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min
  • Bilirubina całkowita =< 1,5 X GGN

Kryteria wyłączenia:

• Aktywne infekcje ogólnoustrojowe wymagające dożylnych antybiotyków, zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego. Główny badacz (PI) lub osoba przez niego wyznaczona podejmuje ostateczną decyzję dotyczącą zasadności rejestracji
• Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby
• Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 45% podczas badania przesiewowego
• Pacjenci z historią wcześniejszych terapii komórkami adopcyjnymi
• Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią większa niż stopień 2 według Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.03, z wyjątkiem neuropatii obwodowej, łysienia lub bielactwa przed włączeniem
• Pierwotny niedobór odporności
• Historia przeszczepu narządu lub hematopoetycznych komórek macierzystych
• Przewlekła steroidoterapia, jednak dopuszczalna jest prednizon lub jego odpowiednik w dawce < 10 mg/dobę
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
• Obecność istotnej choroby psychicznej, która w opinii głównego badacza lub osoby przez niego wyznaczonej uniemożliwiłaby uzyskanie odpowiedniej świadomej zgody
• Historia klinicznie istotnej choroby autoimmunologicznej, w tym czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Wyjątkiem od tej reguły są pacjenci, u których ustąpiły skutki uboczne wcześniejszej terapii inhibitorami punktów kontrolnych, bielactwo, łuszczyca, cukrzyca typu 1 lub ustąpiła astma/atopia dziecięca. Pacjenci, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie będą wykluczeni. Osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczane
• Historia klinicznie istotnej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), astmy lub innej przewlekłej choroby płuc
• Historia drugiego nowotworu złośliwego (rozpoznanego w ciągu ostatnich 5 lat). Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii
• Historia znanych czynnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji
• Pacjenci, u których występują przeciwwskazania lub reakcja nadwrażliwości w wywiadzie na którykolwiek składnik lub substancję pomocniczą terapii TIL lub inne badane leki: NMA-LD (cyklofosfamid, mesna i fludarabina); IL-2; dowolny składnik preparatu produktu infuzyjnego TIL, w tym albumina surowicy ludzkiej (HSA), IL-2 i dekstran-40
• Wszelkie inne warunki, które w ocenie badacza znacznie zwiększyłyby ryzyko uczestnictwa
• U pacjenta występują jakiekolwiek powikłania lub opóźnione gojenie po zabiegu wycięcia, które w opinii badacza zwiększyłyby ryzyko limfodeplecji, terapii adoptywnej TIL i adjuwantowej IL-2
• Pacjent ma spadek sprawności do ECOG > 1 (na wizycie przed przyjęciem na limfodeplecję)