Linfócitos infiltrantes de tumor autólogo MDA-TIL no tratamento de pacientes com câncer de ovário recorrente ou refratário, câncer colorretal ou adenocarcinoma ductal pancreático

Critério de inclusão:

• Os sujeitos devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento informado
• Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 na inscrição e dentro de 7 dias após o início da quimioterapia linfodepletora
• Os indivíduos devem ter uma área de tumor passível de biópsia excisional (biópsias centrais podem ser permitidas) para a geração de TIL separada e além de uma lesão alvo a ser usada para avaliação de resposta
• Qualquer terapia anterior dirigida ao tumor maligno, incluindo radioterapia, quimioterapia e agentes biológicos/direcionados, deve ser descontinuada pelo menos 28 dias antes da ressecção do tumor para preparação da terapia TIL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3 (dentro de 7 dias após a inscrição)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (transfusão permitida) (dentro de 7 dias após a inscrição)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (dentro de 7 dias após a inscrição)

• Alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT) e aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) < 2,5 x o limite superior do normal (LSN)

  • Pacientes com metástases hepáticas podem ter teste de função hepática [LFT] = < 5,0 x LSN (dentro de 7 dias após a inscrição)
• Depuração de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) >= 50,0 mL/min (dentro de 7 dias após a inscrição)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (dentro de 7 dias após a inscrição)
• Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x ULN (correção com vitamina K permitida), a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante (que deve ser administrada de acordo com as normas institucionais antes e após a biópsia excisional) (dentro de 7 dias de inscrição)
• Teste de gravidez com soro negativo (sujeitos do sexo feminino com potencial para engravidar) (dentro de 7 dias após a inscrição)
• Os indivíduos não devem ter uma infecção confirmada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Os indivíduos devem ter um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações mostrando nenhuma isquemia ativa e intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) inferior a 480 ms
• Os indivíduos também devem ter um ecocardiograma de estresse com dobutamina negativo antes de iniciar o tratamento
• Indivíduos com potencial para engravidar devem estar dispostos a praticar um método de controle de natalidade altamente eficaz aprovado, começando no momento do consentimento informado e por 1 ano após a conclusão do regime de linfodepleção. Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: contracepção hormonal (i.e. pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal); dispositivo intrauterino (DIU); laqueadura tubária ou histerectomia; estado do sujeito/parceiro após a vasectomia; contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis; e preservativos mais espermicida
• Capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
• Testes de função pulmonar (espirometria) demonstrando valor expiratório forçado (VEF) 1 maior que 65% do previsto ou capacidade vital forçada (CVF) maior que 65% do previsto
• Somente coorte de câncer de ovário: os indivíduos devem ter histologia não mucinosa de alto grau (carcinossarcomas são permitidos)
• Somente coorte de câncer de ovário: as participantes devem ter falhado em pelo menos duas linhas anteriores de quimioterapia (ou seja, quimioterapia adjuvante de primeira linha mais uma linha adicional para doença recorrente/progressiva) ou tem doença resistente à platina
• Somente coorte colorretal: Indivíduos com adenocarcinoma colorretal devem ter doença metastática que seja considerada incurável com as terapias atualmente disponíveis e tenham obtido benefício máximo ou tenham se tornado refratários à terapia convencional de primeira linha (por exemplo, leucovorina cálcica [folinato de cálcio], 5-fluorouracil e oxaliplatina [FOLFOX], leucovorina cálcica, 5-fluorouracil e irinotecano [FOLFIRI]).
• Somente coorte colorretal: os indivíduos devem ter baixa carga de doença, de modo que, na opinião do médico assistente, o paciente não precise de tratamento intermediário adicional por 7 a 8 semanas (necessário para colheita e fabricação de TIL)
• Apenas coorte de adenocarcinoma pancreático: os indivíduos devem ter diagnóstico documentado histológica ou citologicamente de PDAC com doença oligo-metastática
• Somente coorte de adenocarcinoma pancreático: os indivíduos devem ter progredido ou recebido o benefício máximo da terapia de linha de frente
• Somente coorte de adenocarcinoma pancreático: os pacientes podem ter recebido linhas ilimitadas de tratamento padrão anterior
• Apenas coorte de adenocarcinoma pancreático: pacientes com ascite ou carcinomatose não são elegíveis para o estudo
• Somente coorte de adenocarcinoma pancreático: os pacientes precisarão de uma albumina de >= 3,0 mg/dL dentro de 7 dias após a inscrição

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO NO TRATAMENTO: Dentro de 24 horas após o início da quimioterapia linfodepletora, os indivíduos devem atender aos seguintes critérios laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3
  • Hemoglobina >= 9,0 g/dL (transfusão permitida)
  • Contagem de plaquetas >= 100.000/mm3

  • ALT/SGPT e AST/SGOT =< 2,5 x o limite superior do normal (LSN)

    • Pacientes com metástases hepáticas podem ter testes de função hepática (LFT) = < 5,0 x LSN
  • Depuração de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) >= 50,0 mL/min
  • Bilirrubina total =< 1,5 X LSN

Critério de exclusão:

• Infecções sistêmicas ativas que requerem antibióticos intravenosos, distúrbios de coagulação ou outras doenças médicas importantes do sistema cardiovascular, respiratório ou imunológico. O investigador principal (PI) ou seu designado deve fazer a determinação final sobre a adequação da inscrição
• Pacientes com hepatite viral ativa
• Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45% na triagem
• Pacientes com histórico de terapias celulares adotivas anteriores
• Toxicidades persistentes relacionadas à terapia prévia superiores a grau 2 de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos (CTCAE) v. 4.03, exceto para neuropatia periférica, alopecia ou vitiligo antes da inscrição
• imunodeficiência primária
• Histórico de transplante de órgãos ou células-tronco hematopoiéticas
• Terapia crônica com esteroides, porém prednisona ou seu equivalente é permitido em < 10 mg/dia
• Pacientes grávidas ou amamentando
• Presença de uma doença psiquiátrica significativa que, na opinião do investigador principal ou seu designado, impediria o consentimento informado adequado
• História de doença autoimune clinicamente significativa, incluindo doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com efeitos colaterais resolvidos de terapia anterior com inibidor de checkpoint, vitiligo, psoríase, diabetes tipo 1 ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteróides não seriam excluídos. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não serão excluídos
• História de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) clinicamente significativa, asma ou outra doença pulmonar crônica
• História de uma segunda malignidade (diagnosticada nos últimos 5 anos). As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa
• História de metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do início da linfodepleção
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes do início da linfodepleção
• Pacientes com contraindicação ou história de reação de hipersensibilidade a quaisquer componentes ou excipientes da terapia TIL ou outras drogas do estudo: NMA-LD (ciclofosfamida, mesna e fludarabina); IL-2; qualquer componente da formulação do produto de infusão de TIL, incluindo albumina sérica humana (HSA), IL-2 e dextran-40
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, aumentaria significativamente os riscos de participação
• O paciente tem qualquer complicação ou cicatrização retardada do procedimento excisional que, na opinião do investigador, aumentaria os riscos de linfodepleção, terapia adotiva de TIL e IL-2 adjuvante
• Os pacientes apresentam um declínio no estado funcional para ECOG > 1 (na visita anterior à admissão para linfodepleção)